本症是由多种水解酶缺陷引起的利用病人成纤维细胞混合培养发现此症的基本生化缺陷是几种溶酶体酶的识别部位异常溶酶体酶的正常组合需要细胞内的协同作用即细胞合成分泌水解酶细胞表面识别水解酶继之被溶酶体摄取并固定于溶酶体内细胞表面识别水解酶需要在细胞表面和溶酶体水解酶上都有特异性部位目前认为黏脂贮积症Ⅱ型系基因突变引起的几种溶酶体酶发生识别部位缺损也就是酶分子结构中的识别亚基异常所致

发病原因(发病机制 病理：)

症状体征

检查化验

鉴别诊断

一级预防((1)婚前检查： (2)遗传咨询)

遗传病治疗((1)纠正代谢紊乱 (2)纠正酶活性异常)

基因治疗(①基因治疗的基本策略 ②基因治疗的技术要点 ③基因治疗的前景)

治疗用药((一)治疗 (二)预后)

发病原因

黏脂贮积症的病因是常染色体隐性遗传

发病机制

Strecker等(1976)发现此症病人组织细胞神经氨酸酶缺乏可能该种酶缺乏与多种溶酶体水解酶的识别部位异常有关如己糖苷酶β-葡萄糖苷酸酶β-半乳糖苷酸酶等的识别部位缺损造成过多的中性酸性黏多糖及黏脂沉积于组织细胞内而致病

病理：

组织学改变主要限于间质细胞肝组织活检显示大多数库普弗细胞形态正常而肝细胞内充有各种类型的包涵体可含有无包膜的脂肪小滴也有0.7～50µm的包涵体这些包涵体表现为不同程度的长方形结晶并位于微丝物质内微丝物质外包有一层膜肝细胞内最多的一种包涵体含有亲水物质该物质具有成层结构或呈小球状肾脏的包(Bowan)氏囊细胞显示有类似肝细胞所存有的包涵体其大小为0.3～4.0µmPAS染色呈阳性脑组织的神经元和胶质细胞在显微镜下显示正常但在电子显微镜下可见神经元星状细胞和血管周围上皮细胞有0.3～1.5µm的透明包涵体周围有包膜空泡空泡内有均匀而细小的颗粒基质这种基质含有少量的成层结构还有较致密的周围有包膜的亲水包涵体髂骨嵴活检显示软骨细胞质内含有大量溶酶体溶酶体内含有细小网状颗粒状及有膜的包涵体组织化学染色显示包涵体内沉积有中性酸性黏多糖和黏脂显微镜检查可发现软骨内骨化明显障碍伴有完全性增生肥大性软骨脱钙区原有的骨小梁短近骨干处混有持续存在的软骨区所有器官的成纤维细胞内均含有大量周围有包膜的空泡从而使成纤维细胞呈明显的气球样周围淋巴细胞也可有多数大空泡所有器官成纤维细胞内的包涵体均为多形性从透明空泡到致密亲水小体或成层排列不等

症状体征

本型病理与黏脂贮积症Ⅱ型相同但改变程度较轻在淋巴细胞和白细胞中也无粗大包涵体在骨髓细胞内可见有包涵体

本病最早表现为手和肩关节僵直通常发生在2～4岁关节僵直进行性加重在6岁时患儿均有爪状手畸形身材矮小短颈脊柱侧弯髋关节发育不良呈Hurler综合征样面容在学龄期骨骼发育不良可引起手髋肘和肩关节功能障碍常发生腕管综合征和皮肤增厚在裂隙灯下可见角膜浑浊半数病例有心脏受累能听到心脏瓣膜病变所引起的杂音有轻度或中度智力低下随着年龄的增长似乎智力可进一步退化成人型病人矮小身长125～157cm不等智力轻度低下或正常

检查化验

根据尿中无过多黏多糖排出结合临床及X线特征应怀疑黏脂贮积症的存在再根据细胞内多种溶酶体酶缺陷而血清中这些酶的活性升高以及病变发展慢智力轻度低下及存活年龄较长等特点可以确诊为黏脂贮积症Ⅲ型

尿中无过多的酸性黏多糖排出培养的皮肤成纤维细胞及各种组织内有包涵体溶酶体内有多种酶缺陷如β-半乳糖苷酸酶N-乙酰-半乳糖胺酶β-葡萄糖胺酶芳基硫酯酶岩藻糖苷酶等而血清中这些酶的活性增高电镜检查可见溶酶体肿胀其内充以有包膜的致密物质在该型病人培养的成纤维细胞内有多种溶酶体酶缺陷相反在病人血清中这些酶的活性明显增加

X线检查：X线表现类似黏多糖贮积症Ⅳ型包括近端股骨骨骺不规整且小伴有不完全性脱位髋外翻畸形齿状突发育不全等有多发性骨发育不良尤以骨盆明显髂骨翼低髂骨体发育不良椎体外形不规整呈卵圆形且发育不全肋骨呈船桨状常伴有椎骨端变窄

鉴别诊断

本型需与黏脂贮积症Ⅱ型相鉴别无智力障碍或有轻度智力低下病理改变也很轻根据这些特征可以与黏脂贮积症Ⅱ型加以区分从两型出现的生化改变大致相同

一级预防

遗传病的预防除了从整个人群的角度做好流行病学调查携带者检出进行人群遗传监护和环境监护开展婚姻和生育指导努力降低人群中遗传病发生率提高人口素质之外针对个体必须采取有效的预防措施避免遗传病后代的出生(即实行优生)和遗传变异的发生采取通常的措施包括：婚前检查遗传咨询产前检查和遗传病的早期治疗

(1)婚前检查：

婚前检查(即婚姻保健)它是保证男女双方婚后生活幸福后代健康的重要环节婚前检查的重点是：①遗传病方面的调查包括详细询问男女双方及其家庭成员的健康状况既往病史及医治情况尤其是有无先天畸形遗传病史和近亲婚配史必要时应进行家系调查血型检查染色体检查或基因诊断以检出携带者;②全面的体格检查主要是对急性传染病结核病或严重的心肝肾疾病泌尿道慢性炎症等可严重威胁个人或配偶健康的疾病以及女方的严重贫血糖尿病等可对胎儿造成影响的疾病的检出并动员经治愈后才可结婚;③对男女生殖器官的检查检出性 器官畸形两性畸形等疾患以便极早采取措施

(2)遗传咨询

遗传咨询(genetic counselling)是由临床医生和遗传学上作肯定解答遗传病患者及其亲属提出的有关遗传性疾病的病因遗传方式诊断治疗及预后等问题估计患者的子女再患某病的概率并提出建议及指导以供患者及其亲属参考遗传咨询的意义在于：①减轻患者身体和精神上的痛苦减轻患者及其亲属的心理压力帮助他们正确对待遗传病了解发病概率采取正确的预防治疗措施;②降低人群遗传病的发生率降低有害基因的频率及减少传递机会

遗传病治疗

遗传病治疗中总的原则是禁其所忌去其所余补其所缺调节代谢平衡防止症状的出现

(1)纠正代谢紊乱

这是目前治疗遗传性代谢病的最主要方法随着对遗传性代谢病发病机制和中间过程的认识不断深化此法的适用范围也日益扩大

①饮食控制(禁其所忌)：当代谢异常造成机体某些必需物质缺乏时通过饮食加以补充;而当代谢物质发生贮积时则限制此代谢物或其前身物质的摄入来维持平衡苯酮尿症患者低苯丙氨酸饮食就是很好的范例另外还可通过限制对特定物质的吸收来减少摄入如苯酮尿症患者服用苯丙氨酸氨基水解酶胶囊可以将食物中的苯丙氨酸转化为转苯丙烯酸而被消除

②减少底物(去其所余)：因代谢产生有害物质而引起疾病时可以通过降低有害底物和减少其前身物质及代谢衍生物的浓度去除或减少其毒性作用来控制或改善疾病的症状主要方法有：A.螯合或促进排泄;B.血浆置换法和亲和结合法;C.改变代谢途径;D.外科旁路手术;E.代谢抑制

③产物替代(补其所缺)：当重要的酶促反应产物不足而致病时可直接补充相应的必需的终产物如给垂体性侏儒患者以生长激素给血友病患者以抗血友病蛋白(凝血因子)给遗传性免疫缺陷病人以相应的免疫球蛋白

(2)纠正酶活性异常

①辅酶的补充：有些遗传病酶活性异常可能累及：

A.一种特异性辅酶或维生素的结合部位

B.有活性的辅酶转运或生物合成过程导致异常许多辅酶是全酶正常活性所必需的所以补充辅酶成分也是诱导酶活性增加的一种有效方法它可以使全酶在细胞内降解速度减慢提高酶的半衰期还可降低酶促反应的米氏常数(Km)目前已用此方法治疗25种以上的遗传病如用钴胺素(B12)治疗多种贫血和甲基丙二酸尿症等

②酶诱导或反馈抑制：对酶缺陷水平的另一种疗法是用药物来提高残余酶活性以改善代谢水平例如苯巴比妥和有关药物能明显刺激滑面内质网的生成并能加速内质网中特异性酶合成包括肝UDP葡萄糖醛酸转移酶为用苯巴比妥治疗Gibert综合征和Crigler-Najjar综合征提供了理论基础

反馈抑制作用是许多代谢调节中的重要形式针对因某种酶缺陷引起的底物或其前体堆积可以通过其他旁路代谢的反馈抑制作用来提高酶活性减少堆积的底物反馈抑制已作为治疗急性卟啉症的一种方法

③同种移植：通过向遗传病个体植入同种含正常基因的细胞组织或器官以期在受体内产生相应的有活性的酶及其他基因产物达到治疗目的移植物在受体内可能通过两种机制发挥作用：

A.产生活性酶在原位代谢除去原来的贮积底物

B.释放活性酶辅酶或免疫活性因子入血分布到全身其他组织中发挥作用至今已进行过此类同种移植的组织器官有：肾肝肾上腺骨髓胸腺脾胰等有的已取得明显疗效

④酶替代疗法：直接给酶缺陷患者提供相应的正常的酶随着酶学技术和细胞工程基因工程技术的发展已经可以提供足量的高纯度的酶制剂这种酶制剂必须具有半衰期长抗原性低导向性好等特性为此常采用的方法是：

A.采用微囊脂质体红细胞影泡等载体来包装酶制剂以减小免疫原性延长半衰期

B.应用受体介导分子识别法来提高导向性

C.对一些溶酶体贮积病因其沉积物可以弥散入血并保持动态平衡则可用“平衡-去除”法来治疗

基因治疗

基因治疗是指运用基因转移技术直接将遗传物质导入生殖细胞或体细胞以起到对遗传病及其他疾病的治疗作用的新型治疗方法对遗传病进行基因治疗可望从根本上纠正遗传病的表型异常

①基因治疗的基本策略

近10余年来基因治疗研究蒸蒸日上提出了许多新思路新设想目前主要的策略有：

A.基因的原位修正(correction)和原位替代(replacement)这一策略的目的就是要将突变的基因在原位修复而不影响其周围其他基因的结构和功能其中原位修正针对基因的点突变或小范围变异拟通过特定方法对其定点修复而原位替代就想把有较大范围变异的基因去除而换之以正常的基因这一策略是最理想最直接的对遗传变异进行根治的方法目前研究很多的哺乳动物细胞内定点整合(同源重组)给这种策略提供了理论和实验依据但至今未能真正用于人体试验

B.基因增强(gene augmentation或gene complementation)在不改变缺陷基因本身的前提下将外源有功能的基因转移到疾病细胞或个体基因组内使其表达以补偿有病基因失去的功能此策略是目前研究最多也是最成熟的方法

C.将反义基因或其他对抗异常基因表达产物的基因导入细胞内起到抑制作用或称基因抑制疗法(gene inhibition therapy)或细胞内免疫(intercellular immunity)

②基因治疗的技术要点

基因治疗的技术要点在基因治疗的诸多策略中研究最多最成熟并应用于临床试验的是基因增强的策略整个研究过程通常包括临床前研究和临床研究。

A.疾病的选择：目前基因治疗首选的是单基因缺陷性疾病选择的基本条件常包括：

a.遗传基础比较明确目的基因能在体外克隆

b.基因表达不需精细调节而且经常开放产物生理水平不高者更佳

c.具有一定发病率危害较大尚缺乏其他有效治疗措施者

我国是开展基因治疗研究较早的国家之一复旦大学薛京伦等就是根据这些条件选择血友病作为研究对象已取得了很好的结果达到了世界先进水平当然这些条件是限于现有的研究水平才提出的

B.靶细胞的选择：基因治疗的靶细胞可分为两大类：生殖细胞和体细胞由此引出了生殖细胞基因治疗和体细胞基因治疗的分类如果能对生殖细胞或早期胚胎细胞进行基因修复或替换使基因缺陷得到校正使遗传病不但能在当代得到治疗还能将新基因传给下一代也为人群减少一个有害基因是理想的遗传病根治手段但是由于现代生物技术理论的限制以及生殖细胞基因操作涉及人类社会的伦理道德和法律等多种因素在相当长的一段时间内只能进行动物试验1985年美国政府就已规定把基因治疗的人体试验限制在体细胞已经被用于作为靶细胞的有：造血干细胞肝细胞成纤维细胞内皮细胞淋巴细胞等

C.基因转移的载体和转移方法：构建合适的转移并表达的载体和选择高效的基因转移方法是基因治疗的关键常用的载体有：逆病毒载体质粒载体和腺病毒载体腺相关病毒载体另外还有脂质体载体常用的基因转移方法有四大类型：

a.化学法：主要是磷酸钙沉淀法

b.物理法：常用电导和显微注射法

c.膜融合法：以脂质体包裹法较好

d.病毒法：主要指反转录病毒和腺病毒介导的基因转移

③基因治疗的前景

基因治疗概念的提出已有几十年的历史只到了近十年随着现代分子生物学技术(特别是DNA重组技术)的发展这一概念才得到有力的理论基础和技术方法的支持并得以付诸实施1990年两名腺苷脱氨酶(ADA)缺陷引起严重免疫缺陷的患者接受基因治疗获得成功这标志着基因治疗的研究进入了一个新的阶段从此世界各国的生物医学家在各国政府部门及社会各种力量的大力支持下全面展开了基因治疗的研究由原来针对单一的遗传病发展到肿瘤传染病等多种疾病提出了基因调控疗法基因抑制疗法等新概念新途径到1994年上半年已有100多个临床试验方案获准实施有的已取得很好的效果当然基因治疗发展的历史还不长要广泛应用于临床还需大量的研究探索尤其是以下几方面的问题：

A.对更多遗传病的分子基础及基因表达调控机制更深入的了解这是基因治疗的基础

B.构建更有效和安全地表达并转移的载体

C.更简便有效的基因转移方法的建立

D.定点整合原位修复系统等技术的完善

E.更多更接近实际的动物模型(尤其是转基因动物模型)的建立这是基因治疗临床前试验的必由之路

F.体细胞基因治疗生殖细胞基因治疗等的伦理学及相关的科技管理立法等方面的探讨

G.还需充分考虑基因治疗可能存在的危害性如插入突变导致的严重后果缺陷病毒载体经重组后恢复感染性的危害及外源基因转入体内的其他潜在危害等总之我们认为基因治疗作为一种惟一从基因缺陷本身入手可望彻底治疗遗传病新型治疗途径有非常吸引人的前途但仍需从基础理论技术方法及伦理道德等多方面进行深入广泛的研究探索才能适应现代医学模式被人们所接受真正成为人类防病治病的有效手段。

治疗用药

(一)治疗

无特殊疗法畸形严重者应予手术矫形对感染和心力衰竭的病人应进行对症处理

(二)预后

该症在幼儿期可出现关节挛缩但病情发展缓慢其预后较好可存活到成人