| 词条 | 生长激素缺乏症 |
| 释义 | § 概述 生长激素缺乏症在儿童时期发生的人生长激素 (hGH)分泌过少或缺如,或hGH的生物作用减低所致的生长发育障碍及身材矮小症。又称垂体性侏儒症。通过测定垂体 hGH细胞对兴奋分泌hGH的反应和（或）夜间hGH分泌量，结合临床测得患儿身高百分位数及生长速度可诊断。用GH释放激素(GHRH)兴奋试验可鉴别GHD是下丘脑性或垂体性,应做检查以寻找病因。一般应用hGH替代治疗,促生长作用显著。用GHRH替代治疗尚在研究中。 骨骼正常生长所需的条件为：①下丘脑对垂体分泌hGH 的调节。②垂体hGH细胞能合成及释放hGH。③周围组织包括肝脏有正常的 hGH受体及受体后机制。④垂体分泌的hGH能兴奋生长介素(SMC)的合成及释放。⑤骨骼有正常的SMC受体机制。⑥正常的骨代谢。 GHD 可为单缺或伴有其他垂体激素缺乏。在儿童青春期前要区分是否伴有促性腺激素缺乏是极困难的。垂体促甲状腺激素及促肾上腺皮质激素的储备大，即使其分泌功能丧失不少，患者仍可有正常的甲状腺和肾上腺皮质功能。有些诊断为单缺hGH的患儿，在用hGH治疗后由于hGH增加甲状腺激素的转换，虽TSH代偿性增加仍不能维持血甲状腺素水平而出现甲状腺功能低减，也有学者认为这些患者在治疗前已潜在有下丘脑性甲状腺功能低减。 § 病因 CHD可分为下丘脑性和垂体性两种，前者是缺乏GHRH，后者是垂体GH细胞有缺陷。GHD的病因如下。 先天性 又分以下五种。①遗传性。常染色体隐性遗传,hGH基因完全缺失，不能合成hGH，对外源性hGH产生高滴度的中和性抗体。②家族性单纯性 GHD。常染色体隐性遗传，是由 hGH基因远处的另一基因遗传的。约占垂体性侏儒的10％。患者垂体hGH细胞内hGH颗粒正常，垂体提取液中也有免疫活性hGH,故此病可能是由于GHRH 分泌缺陷，也须除外是由于生长抑素过度分泌。③性联遗传的多种垂体激素缺乏。其特异缺陷尚未在遗传水平阐明。④垂体 hGH细胞分泌免疫活性正常而生物活性低的hGH。非家族性异源疾病，患者血hGH放射受体测定水平低,给外源hGH后血SMC水平升高,生长速度增加。⑤垂体发育异常。垂体未发育或发育不全，如脑中线发育不全。 获得性 ①特发性GHRH缺乏。多与出生时创伤和或窒息有关。由于文献上对患者的组织病理学报告很少，现尚不知其病变的地点及特异性质。过去统计占垂体侏儒的50～70％；近年来对臀位及横位胎儿改用剖腹产后，降至30％左右。②下丘脑垂体肿瘤。③其他脑瘤，如视神经胶质瘤。④继发于头颅外放射、脑外伤或脑内感染。 暂时性 ①性激素浓度过低。②社会心理性。 hGH的生物作用减低 为hGH受体或受体后缺陷，靶组织不能正常地对hGH起反应。有以下类型：①Laron侏儒。常染色体隐性遗传。多见于亚洲的犹太人及中东地区人，其他人群有散发病例,患者hGH受体―效应系统有缺陷，临床表现为严重hGH缺乏，血hGH水平升高，血清SMC水平降低，用hGH治疗不能促骨骼生长。②俾格米侏儒。为群居于中非、东南亚和大洋洲等热带雨林的俾格米人。多系基因缺陷，可能是SMC生成缺陷。患者血hGH 水平正常，SMC水平降低，对外源hGH无反应，但血胰岛素生长因子（IGF-）水平正常。[1] 其他多数发育成比例的身材矮小儿童血hGH、SMC及IGF-水平均正常,他们的缺陷是对hGH及生长因子的反应差,目前知道宫内及产后环境因素,尤其是营养，对生长反应影响较大。 § 临床表现 病变发生于不同的生长发育期，临床表现不同。 胎儿期 缺 hGH对胎儿骨骼生长很少影响，大部分垂体功能减低的婴儿出生时身长和体重正常，但其平均出生身长比正常婴儿略低。严重缺乏 hGH的新生儿可有小阴茎,因hGH对雄激素促阴茎生长反应有允许作用；也可有新生儿低血糖，因患儿糖原储存及葡萄糖动员均有异常。 新生儿期 严重 hGH缺乏者生长速度在出生后数月开始下降,到6个月时身长可低于正常婴儿的第三百分伴数,不太严重的GHD可能须更长时间方表现。骨骼生长速度仅为正常儿童的一半左右。 儿童期 垂体GHD的体征明显如下:①生长速度缓慢。此概念是相对的，若整个生长期生长速度均在同年龄同性别正常儿童的50百分位数以下，最终导致身高的丢失。②身材矮小。身高比同年龄同性别正常儿童身高均值矮2.5～30标准差，或为正常儿童身高的第3百分位数以下，比由父母遗传所预测的身高矮，身体各部比例的正常演变推迟,骨龄延缓。③营养良好，面有细皱,皮下脂肪过多，肌肉发育较差，皮肤细，皮褶厚度在正常上限，体重与相同身高正常儿童相等或稍高,这是由于hGH的脂肪分解作用减低所致。④面容幼稚，脸面骨比颅骨生长更延迟，致前额膨出，鼻梁发育不全，下巴小，出牙延迟，牙珐琅质形成异常，牙挤满于小牙床上。⑤青春发育在单缺hGH者常延缓至18～20岁,患者喉结小,声音尖细,有青春发育者身材猛长速度比正常儿童为低，有些患者成年后可有生育能力。 实验室诊断 身高低于正常儿童第3百分位数,但身体发育比例正常患儿均应考虑有GHD。6岁以上儿童可测血SMC水平做为筛选试验，血清SMC水平正常可排除严重GHD，但血SMC水平对鉴别6岁以下正常及GHD儿童不够敏感。其他疾病也可影响血SMC水平，故须做二项hGH兴奋试验来确诊。 临床医师必须了解所在实验室用的 hGH放射免疫测定方法的灵敏度、批内及批间变异系数等方法学数值。一般认为兴奋后血hGH峰值达 7～10g/L者为正常,近年来证实同年龄同性别高身材儿童24小时分泌hGH量及hGH 对生理及药理兴奋的反应多较矮身材儿童高。决定儿童最终身高的生长速度与分泌hGH量呈回归性相关,由于此二变异数是连续值,故难以在hGH分泌不足与完全缺乏间画出确切界限，即很难用固定数值来划分完全性和部分性GHD,也不易区分正常个矮及轻度GHD。常用的hGH兴奋试验有生理性试验和药理试验。 ①生理性试验。有睡眠试验、运动试验和氨基酸试验。人睡眠后约每90分钟为一睡眠周期，夜间睡眠时间的25％是期睡眠，多在前半夜。期睡眠是儿童分泌hGH 最可靠的刺激,睡眠试验是在夜间连续取血,每??高峰，峰值 >15g/L。这种测试方法取血次数多，若采用夜间取血1次法,则需用脑电图监视睡眠的时相。运动试验是在定量运动后取血测hGH水平。假阴性率约为50％,故不能做为确诊试验。 氨基酸试验有多种方法如静脉滴注精氨酸。这种刺激是否属生理性尚待探讨。 ②药理试验。患者需有完整的垂体或下丘脑垂体功能。常用的有胰岛素低血糖试验、可乐宁试验、左旋多巴试验、胰高血糖素试验等。一般认为血hGH峰值<5或7g/L者为hGH完全缺乏，达5～7g/L 至10g/L者为 hGH 部分缺乏。GHRH兴奋试验是用来鉴别下丘脑性及垂体性GHD，前者在多次GHRH兴奋后，垂体能分泌hGH，而后者的垂体对GHRH兴奋无反应。 为进一步寻找GHD的病因,可做高分辨CT扫描以观察有无垂体增生不良、鞍区肿瘤、空泡蝶鞍、视神经增生不良等，并应检查其他垂体激素分泌功能，以判定是否有多种垂体激素缺乏。 § 治疗 除病因治疗外，应补充 hGH或GHRH。 hGH治疗 一般用重组hGH治疗。治疗目的是把患儿降低的生长速度恢复正常,一般治疗第1年生长速度须增加2cm/年以上方为治疗有效。皮下注射和肌肉注射后血hGH水平高度及持续时间相近。血SMC水平不反映组织内SMC浓度,故常不能用于协助观察疗效。现认为每日给药比隔日给药效果更好。增大hGH剂量可增大疗效,但二者不成线性关系，hGH剂量加大 1倍，生长效应增加约1/3。治疗第1年生长速度增加1～2倍。近年的重组hGH制剂已很少有hGH抗体形成。 GHRH治疗 仅适用于下丘脑性GHD，目前尚在试用阶段，对用药剂量、注射途径及频率等尚无确定结论。 此外，若有其他垂体激素缺乏亦应补充。治疗过程中出现的甲状腺功能低减应补甲状腺激素。青春发育延缓者，应及时加用小剂量性激素以促使性发育。 § 诊断检查 实验室检查 1、生长激素刺激实验 生长激素缺乏症的诊断依靠GH测定，正常人血清GH值很低，且呈脉冲式分泌，受各种因素影响，故随意取血测血GH对诊断没有意义，但若任意血GH水平明显高于正常（>10μg/L），可排除GHD。因此，怀疑GHD儿童必须作出GH刺激试验，以判断垂体分泌GH的功能。 生理试验系筛查试验、药物试验为确诊试验。一般认为在试验过程中，GH的峰值<10μg/L，即为分泌功能不正常。GH峰值<5μg/L，为GH无完全缺乏。GH峰值5—10μg/L，为GH部分缺乏。由于各种GH刺激试验均存在一定局限性，必须两种以上药物刺激试验结果都不正常时，才可确诊为GHD。一般多选择胰岛素加可乐定或左旋多巴试验。对于年龄较小的儿童，尤其空腹时有低血糖症状者给胰岛素要特别小心，因其易引起低血糖惊厥等严重反应。此外，若需区别病变部位是在下丘脑还是在垂体，须作GHRH刺激试验。 2、血GH的24H分泌谱测定正常人生长激素峰值与基值差别很大，24h的H分泌量才能比较正确反映体内GH分泌情况，尤其是对GHND患儿，其GH分泌能药物刺激试验可为正常，但其24h分泌量则不足，夜晚睡眠时的GH峰值亦低，但该方案烦琐、抽血次数多，不意为病人接受。 3、胰核样生长因子（IGF-1）的测定 IGF—1主要以蛋白结合的形式（IGF-BPs）存在于血循环中，其中以IGF-BP3为主（95%以上），IGF-BP3有运送和调节IGF-1的共冷，其合成也受GH-IGF轴的调控，因此IGF-1和IGF-BP3都是检测该轴功能的指标，两者分泌模式与GH不同，呈非脉冲式分泌，故甚为稳定，其浓度在5岁以下小儿甚低，且随年龄及发育表现较大，青春期达高峰，女童比男童早两年达高峰，目前一般可作为5岁到青春发育期前儿童GHD筛查检测，该指标有一定的局限性，还受营养状态，性发育成都和甲状腺功能状况等因素的影响，判断结果时应注意。 4、其他辅助检查 （1）X线检查：常用右手腕掌指骨片评定骨龄。GHD患儿骨龄落后于实际年龄2岁或2岁以上。 （2）CT或MRI检查：已确诊为GHD的患儿童，根据需要选择头颅CT或MRI检查，以了解下丘脑-垂体有器质性病变，尤其对肿瘤有重要意义。5、其它内分泌检查 GHD一旦确立，必须检查下丘脑—垂体轴的其他功能，根据临床表现可选择测定TSH、T4或促甲状腺素释放激素（TRI）刺激试验和促黄体生成速释放激素（LHRH）此外试验以判断下丘脑—垂体、甲状腺轴和性腺轴的功能。 主要诊断依据 ①身材矮小，身高落后于同年龄、同性别正常儿童第三百分位数以下， ②生长缓慢，生长速度<4cm/年 ③骨龄落后于实际年龄2年以上 ④GH刺激试验示GH部分或完全缺乏 ⑤智能正常，与年龄相称，⑥排除其他疾病影响。 |
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