安维汀是世界上第一种抗肿瘤血管生成药物于2010年2月26日获得中国国家食品药品监督管理局批准，用于治疗转移性结直肠癌适应症。作用机理是通过特异性结合并阻断VEGF（血管内皮生长因子），以抑制肿瘤血管生成。

产品概述

作用机制

用法和用量(总则 转移性结直肠癌 特殊剂量说明)

疗效

与传统治疗的区别

与其他药品联合使用

说明书(药品名称 性状 贮藏 适应症 规格 剂量调整 药代动力学 不良反应 禁忌 注意事项 孕妇及哺乳期妇女用药 药物相互作用)

相关临床研究(研究AVF2107g 研究NO16966 ECOG E3200 研究BO20696 (ARTIST))

与传统治疗的区别

与其他药品联合使用

产品概述

安维汀（贝伐珠单抗注射液，英文商品名Avastin）是一种抗肿瘤血管生成药物，于2010年2月26日获得中国国家食品药品监督管理局批准，用于治疗转移性结直肠癌适应症。作为世界上第一个抗肿瘤血管生成药物，安维汀已在美国、欧洲等全球120多个国家和地区获批，用于结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、恶性胶质瘤和肾细胞癌、卵巢癌等多种肿瘤的治疗，其安全性已经得到多项临床试验的证实，迄今全球已有超过800,000患者接受安维汀治疗。

和作用于肿瘤细胞增殖的传统化疗药物不同，安维汀靶向作用于肿瘤赖以生存的血管。通过抑制肿瘤血管生成，将肿瘤的给养切断，达到阻止肿瘤生长的目的。

目前最新的肿瘤治疗理念是：把直接打击癌细胞和控制肿瘤血管生成结合起来对抗肿瘤，也就是将化疗与安维汀联合应用，这样可以发挥更大的治疗效果，而且这种治疗方法也被国外著名的肿瘤治疗指南（美国NCCN指南）推荐为转移性结直肠癌的一线治疗方案，已经成为肿瘤治疗的新标准。

作用机制

肿瘤的生长，甚至转移，很大程度上依赖于肿瘤血管的生成，而血管内皮生长因子（VEGF）是导致肿瘤血管生成的最重要的物质。安维汀可以与肿瘤释放的血管内皮生长因子结合，阻止VEGF与血管内皮细胞上的特定部位（VEGF受体）结合来抑制肿瘤血管生成，从而将肿瘤的给养切断，达到阻止肿瘤生长的目的。

早期应用安维汀可以使肿瘤血管快速退缩，同时使存活的肿瘤血管结构从异常转为正常、降低肿瘤内压力，帮助化疗药物更好地到达肿瘤内部起作用；安维汀持续应用还可以持续抑制肿瘤血管的新生和再生，从而持续抑制肿瘤生长。 安维汀通过以下三种主要机制来抑制肿瘤血管生成：

1、使肿瘤血管退化：在切断VEGF通路后，许多直径较小和效率较低的肿瘤血管被快速去除，正因为这一作用，安维汀在许多治疗方案中都能显著提高和保持肿瘤的治疗缓解率。

2、使存活血管正常化：部分肿瘤血管退化的同时，许多存活的血管也受安维汀影响，内皮窗口和细胞间隙开始关闭，从而致使血管通透性下降。这将降低肿瘤组织内的压力，可以改善化疗药物向肿瘤组织内的传送。因此，安维汀可与化疗联用，使临床治疗效果最大化。

3、持续抑制新生和再生血管生长：安维汀还可以持续抑制对肿瘤进展非常重要的血管芽生。在没有治疗的情况下，肿瘤血管分布增加，不受到任何抑制；但治疗后，肿瘤血管芽生被持续抑制。这种持续抑制新生和再生血管的能力可以有效控制肿瘤。在临床上，这些作用可能与长期观察到的安维汀治疗获益有关，包括更长的生存期和疾病进展的推迟。

正因为安维汀以精确的作用模式帮助控制肿瘤生长和转移，所以不会加重化疗的副作用。

用法和用量

总则

安维汀（贝伐珠单抗注射液，英文商品名Avastin）应该由专业卫生人员采用无菌技术稀释后才可输注。采用静脉输注的方式给药，首次静脉输注时间需持续90分钟。如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到60分钟。如果患者对60分钟的输注也具有良好的耐受性，那么随后进行的所有输注都可以用30分钟的时间完成。

建议持续贝伐珠单抗的治疗直至疾病进展为止。

转移性结直肠癌

安维汀（贝伐珠单抗注射液，英文商品名Avastin）静脉输注的推荐剂量为：联合m-IFL(改良IFL）化疗方案时，5mg/kg体重，每两周给药一次。

特殊剂量说明

儿童与青少年：对贝伐珠单抗在儿童和青少年中应用的安全性和有效性尚不明确。

老年人：在老年人中应用时不需要进行剂量调整。

肾功能不全：对贝伐珠单抗在肾功能不全患者中应用的安全性和有效性还没有进行过研究。

肝功能不全：对贝伐珠单抗在肝功能不全患者中应用的安全性和有效性还没有进行过研究。

疗效

多项随机对照临床研究表明，安维汀联合抗细胞增殖药物能够显著延缓疾病进展。安维汀与化疗药物联合使用，一线治疗转移性结直肠癌患者，使患者总生存期延长近5个月；二线治疗转移性结直肠癌患者，延长患者总生存期2个月以上。一线治疗转移性乳腺癌，使患者无进展生存期延长1倍；对于非小细胞肺癌患者一线治疗，使晚期非鳞癌的总生存期首次突破1年，而腺癌患者的总生存期更是达到了史无前例的14.2个月；一线治疗卵巢癌，使患者无疾病生存时间延长6个月。

与传统治疗的区别

与作用于肿瘤细胞增殖的传统化疗药物不同，安维汀通过与VEGF特异性结合，发挥对肿瘤血管的多种作用：使现有的肿瘤血管退化，从而切断肿瘤细胞生长所需氧气及其他营养物质；使存活的肿瘤血管正常化，降低肿瘤组织间压，改善化疗药物向肿瘤组织内的传送，提高化疗效果；抑制肿瘤新生血管生成，从而持续抑制肿瘤细胞的生长和转移。与化疗同时使用，可以达到1+1〉2的疗效，延长生存。

与其他药品联合使用

安维汀的诞生，使得肿瘤药物治疗的A+策略终于成为现实。多项随机对照临床研究表明，抗血管生成药物安维汀联合抗细胞增殖药物能够显著延缓疾病进展，延长患者生存。

目前，国家食品药品监督管理局已批准安维汀联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。

说明书

药品名称

通 用 名：贝伐珠单抗注射液

商 品 名：安维汀®, Avastin®

英 文 名：Bevacizumab Injection

汉语拼音：Bei Fa Zhu Dankang Zhusheye

性状

本品为静脉注射用无菌溶液，pH 5.9～6.3，无色至略带棕色的乳光至澄清液体。

贮藏

贝伐珠单抗应该在包装上标示的有效期之前使用。

避光，2℃－8℃在原包装中保存和运输。

不要冷冻保存。不要摇动。

贝伐珠单抗中不含有任何抗菌防腐剂，因此，必须小心地保证制备溶液的无菌性。

已经证实了在2℃－30℃条件下，在0.9%的氯化钠溶液中，贝伐珠单抗在使用过程中的化学和物理稳定性可以保持48 个小时。从微生物学角度，产品配制后应该立即使用。如果不能立即使用，使用者有责任保证使用过程中的贮存时间和条件，严格控制和确认在无菌的条件下进行稀释，正常情况下，在2℃－8℃条件下的保存时间不宜超过24 小时。

适应症

转移性结直肠癌

贝伐珠单抗联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。

规格

100mg（4ml）/瓶，每瓶含贝伐珠单抗100mg，浓度为25mg/ml，装量为4ml。

400mg（16ml）/瓶，每瓶含贝伐珠单抗400mg，浓度为25mg/ml，装量为16ml。

剂量调整

不推荐减少贝伐珠单抗的使用剂量。

出现以下情况，停止使用贝伐珠单抗：

胃肠道穿孔（胃肠道穿孔、胃肠道瘘形成、腹腔脓肿），涉及到内脏瘘形成

需要干预治疗的伤口裂开以及伤口愈合并发症

严重出血（例如，需要干预治疗）

严重动脉血栓事件

高血压危象或高血压脑病

可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）

肾病综合征

如果出现以下状况，需暂停使用贝伐珠单抗：

择期手术前 4 周

药物控制不良的严重高血压

中度到重度的蛋白尿需要进一步评估

严重输液反应

药代动力学

贝伐珠单抗的药代动力学参数都是通过分析血清总的贝伐珠单抗浓度来评估的（即检测方法不能区分游离的贝伐珠单抗和与VEGF 结合的贝伐珠单抗）。贝伐珠单抗的药代动力学数据来自于10项在实体瘤患者中进行的研究。在所有试验中，贝伐珠单抗采用静脉输注的方式给药。输注的速率基于患者的耐受性，首次静脉输注时间需持续90 分钟。在1～10 mg/kg 的剂量范围内，贝伐珠单抗的药代动力学呈线性关系。

不良反应

最严重的药物不良反应是：

胃肠道穿孔

出血，包括较多见于NSCLC（非小细胞肺癌）患者的肺出血/咯血

动脉血栓栓塞

临床安全性数据的分析结果提示接受贝伐珠单抗治疗时高血压和蛋白尿的发生可能具有剂量依赖性。

在各项临床试验中接受贝伐珠单抗治疗的患者，发生频率最高的药物不良反应包括高血压、疲劳或乏力、腹泻和腹痛。

胃肠道穿孔

有一些接受贝伐珠单抗治疗的患者发生严重的胃肠道穿孔。根据临床试验报告，在转移性乳腺癌或非鳞状细胞型非小细胞肺癌患者中，胃肠道穿孔的发生率仅为1%，而在转移性结直肠癌或者转移性肾细胞癌患者，或在接受一线治疗卵巢癌的患者中最高达2%。在复发性胶质母细胞瘤患者中也观察到胃肠穿孔的病例。

严重胃肠道穿孔病例中大约有三分之一是致命性的，占所有贝伐珠单抗治疗患者的0.2%-1%。

这些胃肠道穿孔的类型和严重性各有不同，从腹部X 平片上观察到的游离气体（不需要治疗即可缓解）到伴有腹腔脓肿和致命结局的肠道穿孔。某些病例中存在潜在的腹腔内炎症，可能来源于胃溃疡、肿瘤坏死、憩室炎或者化疗引起的结肠炎。腹腔内炎症过程和胃肠道穿孔与贝伐珠单抗之间是否存在因果关系尚未确定。

瘘

有一些接受贝伐珠单抗治疗的患者发生严重的瘘，其中包括导致死亡的病例。

在贝伐珠单抗临床试验中, 转移性结直肠癌患者的胃肠瘘发生率为2%，其它类型癌症患者中胃肠瘘的发生则不常见。在其它适应症中，胃肠道以外的其它部位发生瘘（如，支气管胸膜，泌尿生殖管和胆管瘘）很少报告（≥0.1%至<1%）。在上市后经验中也有瘘的报告。

瘘的发生在治疗过程中的不同时间，从开始贝伐珠单抗治疗后一周到超过一年，大多数都发生在

治疗的前6 个月。

出血

在所有适应症的临床试验中，接受贝伐珠单抗治疗的患者NCI-CTC 3-5 级出血事件的总发生率为0.4%-5%，接受化疗的对照组患者中发生率为0-2.9%。在贝伐珠单抗临床试验中观察到的出血类型主要是与肿瘤相关的出血（见下文），其次是粘膜与皮肤的出血（例如鼻出血）。

－与肿瘤相关的出血

主要是在非小细胞肺癌（NSCLC）患者进行的研究中观察到了严重的或者大量的肺出血/咯血。

可能的危险因素包括肿瘤组织学类型为鳞状细胞组织、采用抗风湿/抗炎药物治疗、采用抗凝血剂治疗、先前接受过放射治疗、贝伐珠单抗治疗、先前具有动脉硬化症的病史、中心型肺癌以及在治疗之前或治疗过程中肿瘤形成空洞。与出血具有统计学显著相关性的变量是贝伐珠单抗治疗和鳞状细胞组织。在后来进行的研究中，那些已知鳞状细胞组织或者混合细胞类型以鳞状细胞为主的NSCLC 患者被排除在外，但是有肿瘤组织学类型未知的患者被纳入了研究。

在除外主要组织学类型为鳞癌的NSCLC 患者中，采用贝伐珠单抗联合化疗治疗时，观察到的各级不良事件的发生率为9%，在只采用化疗的患者中发生率为5%。在贝伐珠单抗联合化疗的患者中，3-5 级不良事件的发生率为2.3%，在只采用化疗的患者中发生率<1%。重症或大量的肺出血/咯血可以突然发生，而且三分之二的严重肺出血是致死性的（参见注意事项）。

在结直肠癌患者中已经报告了包括直肠出血和黑便在内的胃肠道出血，这些出血事件被评价为肿瘤相关性出血。

在极少数情况下，在其它类型和部位的肿瘤患者中也可以观察到肿瘤相关出血，例如有中枢神经系统（CNS）转移的患者和胶质母细胞瘤患者出现的CNS 出血。

对于有中枢神经系统转移但未曾治疗过的患者接受贝伐珠单抗治疗后发生中枢神经系统出血的几率还没有在随机临床试验中进行前瞻性的评估。对13 项已经完成的包括各种类型肿瘤的随机试验结果进行了探索性的回顾性分析： 91 例脑转移患者接受贝伐珠单抗治疗后其中有3例 （3.3%） 出现了中枢神经系统出血 （均为4 级） ，相比而言，没有暴露于贝伐珠单抗的96例患者中仅有1 例（1%）患者出现出血（ 5 级）。在两项正在进行的治疗过脑转移的试验中，中期安全性分析时83 例患者接受贝伐珠单抗治疗，有一例（1.2%）出现2 级中枢神经系统出血。

胶质母细胞瘤患者复发时可以出现颅内出血。在研究AVF3708g 中, 报道了在单用贝伐珠单抗治疗组CNS 出血发生率为2.4% （2/84） （ 1 级出血），接受贝伐珠单抗联合伊立替康治疗组CNS出血发生率为3.8% （3/79） （1 级, 2 级和 4 级）。

在所有各项贝伐珠单抗临床试验中观察到采用贝伐珠单抗治疗的患者粘膜与皮肤出血的发生率为50%。其中最常见的就是NCI-CTC 1 级鼻出血，持续少于5 分钟，不需要医疗干预即可缓解，而且不需要对贝伐珠单抗治疗方案做出任何改动。临床安全性数据提示轻度粘膜与皮肤出血（例如鼻出血）的发生可能具有剂量依赖性。

在其它部位发生的轻度粘膜与皮肤出血，例如牙龈出血或阴道出血等并不常见。

高血压

在采用贝伐珠单抗治疗的患者中，已经观察到高血压（各级高血压）的发生率为34%，明显高于对照组的14%。在针对各种适应症的临床试验中，接受贝伐珠单抗治疗的患者中NCI-CTC 3级和4 级高血压的总发生率在0.4%-17.9%之间。采用贝伐珠单抗治疗的患者4 级高血压（高血压危象）的发生率为1.0%，在只采用与试验组相同的化疗的患者中，4 级高血压的发生率不超过0.2%。

通常情况下，通过口服抗高血压药物，例如血管紧张素转化酶抑制剂、利尿剂和钙通道阻滞剂，就可以对高血压进行充分的控制。鲜有病例因为高血压而导致贝伐珠单抗治疗中断或住院。

极少数病例报告发生了高血压脑病，其中某些人出现了致死性结局（也可以参见注意事项）。贝伐珠单抗引发高血压的风险与患者的基线特征、潜在疾病或者伴随治疗都没有关系。

血栓栓塞

- 动脉血栓栓塞

在采用贝伐珠单抗治疗各种适应症的患者中观察到动脉血栓栓塞事件的发生率有所增高，其中包括脑血管意外、心肌梗死、短暂性脑缺血发作、以及其它动脉血栓栓塞事件。

在不同临床试验中，贝伐珠单抗组动脉血栓栓塞的总发生率为3.8%，与之相比较的是在化疗对照组为1.7%。在接受贝伐珠单抗和化疗联合治疗的患者中，有0.8%的人出现了致死性结局，在只接受化疗的患者中，这一比率为0.5%。在采用贝伐珠单抗治疗的患者中，2.3%的患者发生了脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作），而对照组患者的发生率为0.5%；贝伐珠单抗治疗组中有1.4%的人发生了心肌梗死，在对照组中这一比率为0.7%。

临床试验AVF2192g 包括了不适合接受伊立替康治疗的转移性结直肠癌患者。在此项试验中观察到贝伐珠单抗组患者的动脉血栓栓塞的发生率为11%（11/100），在化疗对照组中为5.8%（6/104）。

- 静脉血栓栓塞

在针对各种适应症的临床试验中，贝伐珠单抗组静脉血栓栓塞的总发生率为2.8%-17.3%，在化疗对照组为3.2%-15.6%。静脉血栓栓塞事件包括深静脉血栓和肺栓塞。

在采用化疗加贝伐珠单抗治疗的患者中，3-5 级静脉血栓栓塞事件的发生率最高为7.8%，在仅采用化疗的患者中最高为4.9%。与单独采用化疗的患者相比较，曾经出现过静脉血栓栓塞的患者接受贝伐珠单抗和化疗联合治疗后，可能具有较高的复发风险。

充血性心力衰竭

到目前为止，在贝伐珠单抗临床试验中，所有肿瘤适应症中都观察到了充血性心力衰竭（CHF），但是主要发生在转移性乳腺癌患者中。在对转移性乳腺癌患者进行的5 项III 期研究（AVF2119g、E2100、BO17708、AVF3694g 和AVF3693g）中，采用贝伐珠单抗联合化疗的患者中3 级或3 级以上CHF 的发生率高达3.5%，而对照组的发生率不超过0.9%。

在转移性乳腺癌试验中发生CHF 的大多数患者在经过适当的治疗之后，其症状和/或左心室功能都有所改善。

在大多数贝伐珠单抗临床试验中，都将先前患有NYHA II-IV 级CHF 的患者作为排除对象，因此，无法获得有关这个人群中CHF 风险的信息。

以前接受过蒽环类药物和/或者以前胸壁接受过放射治疗都可能是发生CHF 的危险因素（参见注意事项）。

在一项治疗弥漫性大B 细胞淋巴瘤的临床研究中，当患者接受贝伐珠单抗和累计剂量超过300mg/m2 的多柔比星联合治疗时，观察到CHF 的发生率增加。该Ⅲ期临床试验将利妥昔单抗/环磷酞胺/多柔比星/长春新碱/泼尼松（R-CHOP）和贝伐珠单抗联用的治疗与R-CHOP 不和贝伐珠单抗联用的治疗进行了对比。虽然两组的CHF 发生率都高于之前在多柔比星治疗中观察到的结果， 但是R-CHOP 与贝伐珠单抗联用治疗组的发生率更高。

伤口愈合

因为贝伐珠单抗可能对伤口愈合产生不良影响，因此在III 期试验中，没有纳入在贝伐珠单抗治疗开始前28天之内接受过重大手术的患者。

转移性结直肠癌临床试验结果显示，在贝伐珠单抗治疗开始前28－60 天接受过重大手术的患者中，术后出血或伤口愈合并发症的风险未见增加。但是在研究中观察到如果患者在手术同时采用贝伐珠单抗治疗，那么在重大手术后的60 天之内术后出血或伤口愈合并发症的发生率就会升高。发生率在10%（4/40）和20%（3/15）之间。

在局部复发和转移性乳腺癌患者临床试验中，接受贝伐珠单抗治疗的患者3-5 级的伤口愈合并发症的发生率为1.1%，对照组患者为0.9%。

在胶质瘤复发患者的研究（AVF3708g）, 术后伤口愈合并发症发生率 （颅骨切开处伤口裂开和脑脊液漏） 在单用贝伐珠单抗治疗组为 3.6% ，在贝伐珠单抗联合伊立替康治疗组为1.3%。

蛋白尿

临床试验结果显示在接受贝伐珠单抗治疗的患者中，蛋白尿的发生率在0.7%-38%之间。蛋白尿的严重性从临床上无症状、一过性、微量蛋白尿到肾病综合征。在治疗组患者中，有多达3.1%的人出现了3 级蛋白尿，但是在患有晚期和/或转移性肾细胞癌的治疗组患者中，发生率可达7%。在治疗组患者中观察到4 级蛋白尿（肾病综合征）的发生率为1.4%。在贝伐珠单抗临床试验中观察到的蛋白尿与肾脏损伤无关，而且很少有人需要永久性地终止贝伐珠单抗治疗。

在采用贝伐珠单抗治疗时，具有高血压病史的患者发生蛋白尿的风险可能加大。有证据表明1 级蛋白尿的发生可能与贝伐珠单抗的剂量相关。建议在开始采用贝伐珠单抗治疗之前检测尿蛋白。

在大多数临床试验中，当尿蛋白水平≥2g/24 小时时，需要推迟贝伐珠单抗治疗，直到尿蛋白水平恢复到<2 g/24 小时，再开始治疗。

超敏反应，输液反应

某些临床试验中，与单独化疗相比，使用贝伐珠单抗联合化疗治疗的患者较常发生过敏反应和过敏样反应。这些反应的发生在贝伐珠单抗的某些试验中常见（约5%贝伐珠单抗治疗患者）。

卵巢衰竭/生育力（参见注意事项及孕妇及哺乳期妇女用药）

对卵巢衰竭的评估发现（这里采用的卵巢衰竭的标准为持续3 个月或以上的闭经，FSH 水平≥30mIU/mL，以及β-HCG 妊娠检测阴性）：在接受贝伐珠单抗治疗的患者中卵巢衰竭不良事件的新发报告更为多见。在中止贝伐珠单抗治疗后，大部分女性的卵巢功能可以恢复。接受贝伐珠单抗治疗对生育力的长期影响尚未明确。·

老年患者

在随机临床试验中，年龄>65 岁的患者采用贝伐珠单抗治疗时，发生脑血管意外、短暂性脑缺血发作和心肌梗死等动脉血栓栓塞事件的风险可能大于那些年龄≤65 岁的患者（参见注意事项和不良反应，血栓栓塞）。在65岁以上患者中观察到的其它发生率较高的不良反应包括3-4级的白细胞减少和血小板减少，以及各级别的中性粒细胞减少、腹泻、恶心、头痛和疲劳。

在接受贝伐珠单抗治疗的老年患者（>65 岁）中，包括胃肠道穿孔、伤口愈合并发症、高血压、蛋白尿、充血性心力衰竭和出血在内的其它不良反应的发生率并不高于那些采用贝伐珠单抗治疗的年龄≤65 岁的患者。

贝伐珠单抗在中国进行的临床研究中的严重不良事件

截止到2009 年1 月5 日，在中国共收到77 名患者86 例严重不良事件（SAEs）报告，这些SAE来自于在中国进行的7 个贝伐珠单抗的临床研究，估计625 名患者接受了贝伐珠单抗的治疗，其中发生SAE 的患者为接受贝伐珠单抗治疗患者的12.3%（77/625）。严重不良事件中，29.1%（25/86）的SAE（包括2 例死亡事件）被研究者评估为可能与贝伐珠单抗有相关性。对这些SAE 报告的医学回顾显示，这些SAE 反映了在本说明书中列出的已知安全性问题，或者考虑为这些研究中各种晚期或者转移性肿瘤患者的病史和伴随用药情况的预期事件。

实验室检查异常

贝伐珠单抗治疗可能导致中性粒细胞计数减少、白细胞计数减少，以及出现尿蛋白。

各项临床试验结果显示与那些对照组的患者相比较，在采用贝伐珠单抗治疗的患者中，下列3 级和4 级实验室检查异常的发生率有所增加（≥2%）：血糖升高、血红蛋白降低、血钾升高、血钾降低、白细胞计数减少、PT（凝血时间）延长、标准化比值升高等。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，本品也存在着潜在的免疫原性。由于检测的滴度较低时检测方法的灵敏度不够，因此还未能有足够的方法检测接受贝伐珠单抗治疗的患者中抗体产生的情况。使用了酶联免疫吸附法（ELISAs）对约 500 名接受贝伐珠单抗治疗（主要是联合化疗）的患者进行了抗体检测，未能检测到高滴度的人抗-贝伐珠单抗抗体。

免疫原性结果主要依赖于检测方法的敏感性和特异性。另外，检测抗体的阳性也受以下因素影响：包括血样的处理、取样的时间、合并用药以及合并的疾病等。由于上述原因，比较贝伐珠单抗引起的抗体发生率和其它药物抗体发生率可能会有误解。

上市后经验

贝伐珠单抗在国外上市后使用过程中报告了以下不良反应。由于这些不良反应报告均为来自样本量不确定人群中的自发性报告，因此无法真实可靠地估计其发生率和确立其与药物使用之间的因果关系。

全身：多（发性）浆膜炎

心血管：肺动脉高压，可逆性后部白质脑病综合征（RPLS），高血压性脑病

消化：肠坏死、肠系膜静脉闭塞、吻合口溃疡

血液以及淋巴：全血细胞减少

肾脏：肾血栓性微血管病（表现为严重的蛋白尿）

呼吸：鼻中隔穿孔、发声困难

胃肠功能紊乱：胃肠溃疡

免疫系统障碍：超敏反应、输液反应；伴下列共同表现：呼吸困难、潮红/发红/皮疹、低血压或高血压、氧 气饱和度下降、胸痛、僵直和恶心/呕吐。（参见注意事项）

眼部疾病（报告来源于未经批准的玻璃体内使用）：感染性眼内炎（发生率未知）；眼内炎症例如：无菌性眼内炎，葡萄膜炎和玻璃体炎；视网膜脱落（发生率未知）；视网膜色素上皮撕裂（发生率未知）；眼内压增加（发生率未知）；眼内出血，如玻璃体出血或视网膜出血（发生率未知）；结膜出血（发生率未知）。

一项基于美国医疗保险资料库的观察性研究，在湿性年龄相关性黄斑变性的治疗中将未经批准的玻璃体内注射贝伐珠单抗与已批准的治疗进行对比，发现贝伐珠单抗组感染眼内炎的风险增加（调整的HR： 1.82；99% CI：1.20，2.76）（发生率为0.46 件不良事件/100 病人年；对照组为0.26 件不良事件/100 病人年），且白内障手术的风险也增加 (调整的 HR: 1.11；99% CI: 1.01, 1.23)(发生率为 6.33 件不良事件/ 100 病人年；对照组为 5.64 件不良事件/100 病人年).

全身性事件（数据来源于未经批准的玻璃体内使用的报告）：一项基于美国医疗保险资料库的观察性研究，在湿性年龄相关性黄斑变性的治疗中将未批准的玻璃体内注射贝伐珠单抗与已批准的治疗进行对比，发现贝伐珠单抗组发生出血性脑卒中的风险增加（调整的HR： 1.57；99% CI：1.04，2.37）（发生率为0.41 件不良事件/100 病人年；对照组为0.26 件不良事件/100 病人年），且总体死亡率的风险亦增加（调整的HR： 1.11；99% CI：1.01，1.23）（发生率为6.03 件不良事件/100 病人年；对照组为5.51 件不良事件/100 病人年）。第二个观察性研究发现在全因死亡率方面有类似的结果。一项随机对照临床试验在湿性年龄相关性黄斑变性的治疗中将未批准的贝伐珠单抗与已批准的治疗进行对比，发现贝伐珠单抗组发生严重全身性不良事件的风险增加，其中大部分导致住院治疗（调整后风险比： 1.29；95% CI：1.01，1.66）（发生率为24.1%；对照组为19.0%）。

肌肉/骨骼疾病：在接受贝伐珠单抗治疗的患者中，观察到有下颌骨坏死（ONJ）的情况，主要与其之前接受过二膦酸盐治疗或伴随使用二膦酸盐治疗有关。

禁忌

贝伐珠单抗禁用于已知对下列物质过敏的患者：

产品中的任何一种组份；

中国仓鼠卵巢细胞产物或者其它重组人类或人源化抗体。

注意事项

胃肠道穿孔

在采用贝伐珠单抗治疗时，患者发生胃肠道穿孔的风险可能增加（参见不良反应）。在发生了胃肠道穿孔的患者中，应该永久性地停用贝伐珠单抗。

瘘

在采用贝伐珠单抗治疗时，患者发生瘘的风险可能增加（参见不良反应）。

发生了气管食管（TE）瘘或任何一种4 级瘘的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗。发生了其它瘘而继续使用贝伐珠单抗的信息有限。对发生了胃肠道以外的内瘘的患者，应该考虑停用贝伐珠单抗。

出血

采用贝伐珠单抗治疗的患者出血的风险加大，特别是与肿瘤有关的出血（参见不良反应）。在采用贝伐珠单抗治疗过程中发生了3 级或4 级出血的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗。

通常根据影像学或临床症状、体征判断有中枢神经系统转移的患者都为贝伐珠单抗临床试验的排除人群。因此，没有相关的前瞻性的随机试验评估在这类人群中发生中枢神经系统出血的风险。

应该监测患者的中枢神经系统出血相关症状和体征, 如果一旦出现了颅内出血就应该中断贝伐珠单抗的治疗。

在具有先天性出血素质和患有获得性凝血病的患者中，或者在开始采用贝伐珠单抗治疗之前服用全剂量抗凝血剂治疗血栓栓塞的患者中，还没有获得有关贝伐珠单抗安全性的信息，因为此类患者往往被排除在临床试验之外。因此，在此类患者中首次采用贝伐珠单抗进行治疗之前，应该进行慎重的考虑。但是，在接受贝伐珠单抗治疗中发生了静脉血栓的患者，同时采用全剂量华法令和贝伐珠单抗进行治疗时，3 级或3 级以上出血的发生率没有出现增高。

肺出血/咯血（参见不良反应）

采用贝伐珠单抗治疗的非小细胞肺癌患者可能面临着发生严重的、在某些病例中甚至是致命的肺出血/咯血的风险（参见出血）。最近发生过肺出血/咯血（>1/2 茶匙的鲜红血液）的患者不应该采用贝伐珠单抗进行治疗。

高血压

在采用贝伐珠单抗治疗的患者中，观察到高血压的发生率有所升高。临床安全性数据表明高血压的发生可能具有剂量依赖性。对于有高血压病史的患者，在开始贝伐珠单抗治疗之前，应该对先前所患有的高血压给予充分的控制。在开始贝伐珠单抗治疗时血压尚未控制的患者中，还没有贝伐珠单抗影响的信息。建议在采用贝伐珠单抗治疗的过程中，对血压进行监测（参见不良反应）。

在大多数病例中，出现高血压的患者都可以根据个体情况采用标准的抗高血压治疗充分地控制血压。对于采用抗高血压治疗不能充分控制的明显高血压患者，或者发生了高血压危象或高血压脑病的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗（参见不良反应以及上市后经验）。

可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）

贝伐珠单抗治疗患者产生可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）样征候/症状的报告极少，RPLS是一种罕见的神经学疾患，表现为癫痫发作、头痛、精神状态改变、视觉障碍，或者皮层盲，伴有或者不伴有高血压。

RPLS 的诊断需要由大脑影像学检查结果来确认。在发生了RPLS 的患者中，建议采用包括控制高血压在内的特异性对症治疗，同时停用贝伐珠单抗。目前还不了解在先前发生过RPLS 的患者中，重新开始贝伐珠单抗治疗的安全性（参见上市后经验）。

动脉血栓栓塞（参见不良反应）

在临床试验中观察到在接受贝伐珠单抗联合化疗的患者中，包括脑血管意外、短暂性脑缺血发作（TIA）和心肌梗死（MI）在内的动脉血栓栓塞的发生率高于那些只接受化疗的患者。

对于已经发生了动脉血栓栓塞的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗。

有动脉血栓栓塞史或者年龄大于65 岁的接受贝伐珠单抗与化疗联合治疗的患者，在贝伐珠单抗治疗过程中发生动脉血栓栓塞的风险增高。在采用贝伐珠单抗对此类患者进行治疗时，应该慎重。

静脉血栓栓塞（参见不良反应）

在采用贝伐珠单抗治疗时，患者可能面临着发生包括肺栓塞在内的静脉血栓栓塞性事件的风险。

发生了威胁生命的（4 级）肺栓塞的患者，应该停用贝伐珠单抗，对于≤3 级的患者需要进行密切的监测。

充血性心力衰竭（参见不良反应）

在临床试验中曾经报告了符合充血性心力衰竭（CHF）诊断标准的事件。从无症状性的左心室射血分数下降到需要治疗或者住院的有症状性CHF。

在使用本品治疗有临床重度心血管病的患者（如有冠心病史或充血性心力衰竭）时应谨慎。

大部分发生CHF 的患者都患有转移性乳腺癌，并且在此之前接受过蒽环类药物的治疗，或者之前左胸壁接受过放射治疗，或者具有其它发生CHF 的危险因素。

在患有临床明显心血管疾病或先前曾经患有充血性心力衰竭的患者中，采用贝伐珠单抗治疗时应该慎重。

中性粒细胞减少症

已经观察到与单独采用化疗的患者相比较，在某些骨髓毒性化疗方案联合贝伐珠单抗治疗的患者中，严重的中性粒细胞减少、中性粒细胞减少性发热或者伴有严重中性粒细胞减少的感染（其中某些病例甚至发生了死亡）的发生率有所增加。

伤口愈合并发症

贝伐珠单抗可能对伤口愈合产生不良影响。重大手术后至少28 天之内不应该开始贝伐珠单抗治疗，或者应该等到手术伤口完全愈合之后再开始贝伐珠单抗的治疗。贝伐珠单抗治疗过程中发生了伤口愈合并发症的患者，应该暂停贝伐珠单抗治疗，直到伤口完全愈合。需要进行择期手术的患者也应该暂停贝伐珠单抗治疗（参见不良反应）。

蛋白尿（参见不良反应）

临床试验结果显示在接受贝伐珠单抗与化疗联合治疗的患者中，蛋白尿的发生率高于那些只接受化疗的患者。在采用贝伐珠单抗进行治疗的患者中，4 级蛋白尿（肾病综合征）并不常见。如果出现了4 级蛋白尿，就应该永久性地终止贝伐珠单抗治疗。

卵巢衰竭/生育力（参见不良反应及孕妇及哺乳期妇女用药）

贝伐珠单抗可能损害女性生育力。因此，在使用贝伐珠单抗治疗前，应当与有潜在生育力的妇女讨论生育力的保护方法。

超敏反应，输液反应（参见不良反应）

患者可能处于发生输液反应/超敏反应的高风险。建议应当与所有治疗用人源化单抗输注时一样，在贝伐珠单抗给药期间和给药后密切观察患者。如发生反应，应中止输注，并采取适当的治疗。全身性预防给药不能防止此类反应发生。

驾驶和使用机器的能力

有关贝伐珠单抗对驾驶和使用机器的能力的影响还没有进行过研究。但是，没有证据表明贝伐珠单抗治疗可能增加导致驾驶或机器操作能力削弱的或者导致心智能力下降的不良事件的发生率。

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠期

研究已经表明血管生成对胎儿的发育至关重要。给予贝伐珠单抗后对血管生成产生的抑制作用可能导致不良的妊娠结局。

在妊娠妇女中还没有开展过充分的研究（参见致畸性）。已知IgG 可以穿过胎盘屏障，而且贝伐珠单抗可能抑制胎儿的血管生成。因此，在妊娠期间不应该使用贝伐珠单抗。建议育龄妇女在采用贝伐珠单抗进行治疗时，应该采取适当的避孕措施。出于药代动力学考虑，建议在最后一次贝伐珠单抗治疗后的至少6 个月内都要采取避孕措施。

生育力（参见不良反应和注意事项）

动物的重复剂量安全性研究表明贝伐珠单抗可能对女性的生育力有不良影响（参见药理毒理）。

一项295 名绝经前妇女参加的亚研究发现，贝伐珠单抗治疗组的卵巢衰竭的发生率比对照组高。中止贝伐珠单抗治疗后，大部分患者的卵巢功能得以恢复。贝伐珠单抗对生育力的长期影响尚未明确。

哺乳期母亲

目前还不知道贝伐珠单抗是否可以通过人乳排泄。因为母体IgG 可以通过乳汁排泄，而且贝伐珠单抗可能危害婴儿的生长和发育，因此应该建议妇女在采用贝伐珠单抗进行治疗时停止哺乳，并且在最后一次贝伐珠单抗治疗后的至少6 个月内不要采取母乳喂养。

药物相互作用

与其它药品的相互作用以及其它形式的相互作用

抗肿瘤药物对贝伐珠单抗药代动力学的影响

根据群体PK 分析的结果，没有观察到合用的化疗与贝伐珠单抗代谢之间存在具有临床意义的相互作用。贝伐珠单抗单药治疗与贝伐珠单抗联合α-2a 干扰素或者其它化疗（IFL, 5-FU/LV，卡铂/紫杉醇，卡培他滨或多柔比星，顺铂/吉西他滨）相比，对贝伐珠单抗清除率的影响既不具有统计学意义，也不具有临床方面的相关差异。

贝伐珠单抗对其它抗肿瘤药物的药代动力学的影响

药物间相互作用研究AVF3135g 的结果显示，贝伐珠单抗对伊立替康及其活性代谢产物SN38 的药代动力学没有明显影响。

研究NP18587 的结果表明贝伐珠单抗对卡培他滨及其代谢产物的药代动力学没有明显影响，同时通过测定游离铂和总铂确定对奥沙利铂的药代动力学也没有显著性影响。

研究BO17705 的结果证实贝伐珠单抗对α-2a 干扰素的药代动力学没有显著性影响。

研究BO17704 的结果表明贝伐珠单抗对顺铂的药代动力学没有产生明显影响。

由于患者之间存在高变异性，而且样本量有限，因此根据BO17704 的结果无法得出有关贝伐珠单抗对吉西他滨药代动力学影响的确切结论。

贝伐珠单抗与苹果酸舒尼替尼联合使用

在两项转移性肾细胞癌的临床研究中，贝伐珠单抗（每2 周10mg/kg）与苹果酸舒尼替尼（每天50mg）联合使用治疗的19 名患者中有7 名患者报告发生了微血管溶血性贫血（MAHA）。MAHA 是一种溶血性疾患，表现为红细胞破碎、贫血和血小板减少。此外，在一些患者上观察到高血压（包括高血压危象）、肌酐升高和神经病学症状。所有这些发现随着贝伐珠单抗和舒尼替尼的停用而恢复，均为可逆性的。（见注意事项高血压、蛋白尿、RPLS）

放射治疗

目前还没有确定采用放射治疗和贝伐珠单抗进行联合治疗的安全性和有效性。

相关临床研究

研究AVF2107g

这是一项随机、双盲、活性对照的III 期临床试验，目的是评价贝伐珠单抗与IFL 联合一线治疗转移性结直肠癌的效果。813 名患者被随机分配接受IFL+安慰剂（1 组）或IFL+贝伐珠单抗（5 mg/kg，每2 周给药一次，2 组）的治疗。第3 组的110 名患者接受快速注射5-FU/LV+贝伐珠单抗（3 组）治疗。按照预先设计，一旦贝伐珠单抗联合IFL 方案的安全性得到确认，而且被认为是可以接受的，则终止第3 组的入组。

试验的主要疗效参数是总生存期。在IFL 治疗方案中加入贝伐珠单抗后，总生存期、无进展生存期和总缓解率都出现了具有统计学显著性意义的改善。采用生存期作为测量指标时，在所有预先设定的患者亚组中，其中包括按照年龄、性别、功能状况、原发肿瘤部位、受累器官的数量以及转移性疾病的病程等分类的各个亚组，都观察到了贝伐珠单抗的临床获益。

研究结论：

贝伐珠单抗（5mg/kg，1次/2周）联合IFL的一线化疗方案可显著改善转移性结直肠癌患者的总生存期和无进展生存期；

无论KARS状态，患者均有临床获益；

贝伐珠单抗并不加重IFL的毒性；

高血压是最常见的不良反应，胃肠道穿孔少见。

研究NO16966

这是一项随机、双盲（对于贝伐珠单抗）的III 期临床试验，目的是探讨贝伐珠单抗7.5 mg/kg 每3 周给药联合口服卡培他滨和静脉注射奥沙利铂（XELOX）或者贝伐珠单抗5 mg/kg 每2 周给药联合奥沙利铂静脉输注，甲酰四氢叶酸和5-FU 快速注射，随后给予5-FU 静脉输注 （FOLFOX-4）的治疗效果。研究包括两部分：开始是分成两个组的开放性试验（第I 部分），患者被随机分配到两个不同的治疗组中（XELOX 和FOLFOX-4），随后是包括4 个组的2×2 析因试验（第II部分），患者被随机分配到四个治疗组（XELOX+安慰剂，FOLFOX-4+安慰剂，XELOX+贝伐珠单抗，FOLFOX-4+贝伐珠单抗）中。在第II 部分中，有关贝伐珠单抗的治疗分配是双盲的。

在第II 部分试验的四个研究组中，每个组中大约随机分配了350 名患者。

试验的主要疗效参数是无进展生存期。

此项研究有两个主要目的：证明XELOX 的治疗效果并不亚于FOLFOX-4，以及证明贝伐珠单抗与FOLFOX-4 或XELOX 化疗联合治疗的效果优于单独采用化疗的效果。

结果表明研究的两个主要目的都达到了：

i） 在符合方案人群中，总体的比较结果证明XELOX 组无进展生存期和总生存期不亚于FOLFOX-4 组。

ii）在意向治疗人群中，总体的比较结果证明了贝伐珠单抗组的无进展生存期优于单独化疗组。

根据独立审查委员会（IRC）和基于“治疗中”患者的疗效评价进行的次要无进展生存期分析肯定了贝伐珠单抗治疗为患者带来了具有明显优效的临床获益，这与在汇总分析中观察到的具有统计学显著性意义的获益是一致的。

研究结论：

NO16966达到主要研究终点：贝伐珠单抗联合以奥沙利铂为基础的化疗方案可显著改善PFS；

维持贝伐珠单抗治疗至疾病进展可显示最佳疗效，但即便贝伐珠单抗与化疗联合应用至6个月,也显示有统计学差异的PFS获益；

贝伐珠单抗安全性特征与既往研究所报道的一致，胃肠道穿孔少见。

ECOG E3200

这是一项随机对照、开放性III 期研究，目的是了解在先前接受过治疗的晚期结直肠癌患者（二线治疗）中给予贝伐珠单抗10 mg/kg 联合奥沙利铂静脉输注，甲酰四氢叶酸和5-氟尿嘧啶快速注射，随后5-氟尿嘧啶静脉输注（FOLFOX-4），每2 周一次的治疗效果。其中FOLFOX-4 方案采用了与研究NO16966 表3 中相同的剂量和时间安排。试验的主要疗效参数是总生存期，定义是从随机分组到由于任何原因而死亡的时间。829 名患者参加了随机分组（FOLFOX-4 组292 人，贝伐珠单抗+FOLFOX-4 组293 人，贝伐珠单抗单药治疗组244 人）。在FOLFOX-4 方案中加入贝伐珠单抗后，患者的生存期出现了具有统计学显著性意义的延长。同时还观察到无进展生存期和客观缓解率都出现了具有统计学显著性意义的改善。

研究结论：

与单用FOLFOX-4相比，贝伐珠单抗联合FOLFOX-4可以使已接受过治疗的转移性结直肠癌患者：总生存期和无进展总生存期显著延长，客观缓解率显著提高；

该研究结果支持贝伐珠单抗联合FOLFOX4成为转移性结直肠癌的二线方案。

研究BO20696 (ARTIST)

BO20696 是一项随机、开放的临床试验，旨在评价贝伐珠单抗（5 mg/kg 体重，每2 周一次）一线治疗中国转移性结直肠癌患者的安全性和有效性。

主要有效性指标为6 个月无进展生存率和无进展生存期（PFS），PFS 是基于研究者对肿瘤的评估。 次要终点包括客观缓解率（ORR，研究者评估）, 总生存期（OS）, 缓解时间（DoR）和安全性。共有214 例中国患者按照 1:2 随机入组接受伊立替康/5-FU/LV 治疗 （m-IFL 组） 或 伊立替康/5-FU/LV 联合贝伐珠单抗治疗（贝伐珠单抗 + m-IFL 组）。研究治疗持续至有记录的疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。

正如方案所定义的，在最后1 例患者入组后10 个月时进行了最终分析。最终的疗效分析在全分析集人群（FAS, N=203）进行，结果是：

无进展生存期明显延长 (8.3m vs 4.2m, p<0.001)，疾病进展或死亡风险下降56% (HR=0.44)；6个月无进展生存率明显提高(62.6% vs 25.0%, p<0.001)；总生存期延长4.3个月(18.7m vs 13.4m, p=0.014)；客观缓解率提高1倍 (35.3% vs 17.2%, p=0.013)；

研究结论：

贝伐珠单抗耐受性良好，已知的化疗相关毒性发生率略增高，部分可解释为联合治疗组治疗时间较长以及化疗累积剂量较高；

特别关注不良事件包括高血压、蛋白尿、出血、动/静脉血栓栓塞发生率升高，但3度及3度以上少见，并且临床可以管理。胃肠道穿孔和瘘少见，没有出现伤口愈合并发症以及充血性心力衰竭。

获益风险比支持贝伐珠单抗联合化疗作为转移性结直肠癌的一线治疗。

与传统治疗的区别

与作用于肿瘤细胞增殖的传统化疗药物不同，安维汀通过与VEGF特异性结合，发挥对肿瘤血管的多种作用：使现有的肿瘤血管退化，从而切断肿瘤细胞生长所需氧气及其他营养物质；使存活的肿瘤血管正常化，降低肿瘤组织间压，改善化疗药物向肿瘤组织内的传送，提高化疗效果；抑制肿瘤新生血管生成，从而持续抑制肿瘤细胞的生长和转移。与化疗同时使用，可以达到1+1〉2的疗效，延长生存。

与其他药品联合使用

安维汀的诞生，使得肿瘤药物治疗的A+策略终于成为现实。多项随机对照临床研究表明，抗血管生成药物安维汀联合抗细胞增殖药物能够显著延缓疾病进展，延长患者生存。

目前，国家食品药品监督管理局已批准安维汀联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。