| 词条 | 肝素钠 |
| 释义 | § 药物性状 肝素钠 本品为白色或类白色的粉末；有引湿性。本品在水中易溶。比旋度 取本品，精密称定，加水溶解并稀释成每1ml中含2.5mg的溶液，照琼脂糖凝胶电泳法试验，供试品和标准品所显斑点的迁移距离之比为0.9～1.1。 § 药物功能 1.治疗各种疾病并发的播散性血管内凝血早期。 2.预防动、静脉血栓和肺栓塞。 3.治疗动、静脉血栓和肺栓塞，缺血性脑卒中，不稳定型心绞痛（减轻症状、预防心肌梗塞），急性心肌梗塞（防止早期再梗塞和梗塞区延展，降低病死率）。 4.人工心肺、腹膜透析或血液透析时作为抗凝血药物。 5.作为溶血栓疗法的维持治疗。6.用于输血时预防血液凝固及血库保存鲜血等体外抗凝剂。 § 鉴别检查 肝素钠 (1) 取本品与肝素标准品，分别加水制成每1ml 中含2.5mg 的溶液，照电泳法（附录Ⅴ F第三法）试验，供试品和标准品所显斑点的迁移距离之比应为0.9 ～1.1 。 (2) 本品的水溶液显钠盐的鉴别反应（附录Ⅲ）。 酸碱度 取本品0.10g ，加水10ml溶解后，依法测定（附录Ⅵ H），pH 值应为5.0 ～7.5 。溶液的澄清度与颜色 取本品0.50g ，加水10ml溶解后，溶液应澄清无色；如显浑浊，照分光光度法（附录Ⅳ A），在640nm 的波长处测定，吸收度不得大于 0.018；如显色，与黄色1 号标准比色液（附录Ⅸ A第一法）比较，不得更深。吸收度 取本品，加水制成每1ml 中含4mg 的溶液，照分光光度法（附录Ⅳ A）测定，在260nm 的波长处，其吸收度不得大于0.20；在280nm 的波长处，其吸收度不得大于0.15。 黏度 精密称取本品（按实际测得的单位计算相当于40万单位），加水适量研细 ，移入干燥并称定重量的10ml量瓶中，研钵用水冲洗并移入量瓶中，将量瓶置25℃水浴内，俟温度平衡后，加25℃水至刻度，摇匀，称定重量，计算供试品溶液的密度。取溶液，必要时用0.45μm 的滤膜过滤，照黏度测定法（附录Ⅵ G第一法），用内径约为 1mm的毛细管，在25℃±0.1 ℃测定其动力黏度，不得大于0.030Pa.s 。 总氮量 取本品，照氮测定法（附录Ⅶ D第二法）测定，按干燥品计算，含总氮量应为1.3％ ～2.5 ％。 硫 取本品约25mg，精密称定，照氧瓶燃烧法（附录Ⅶ C）进行有机破坏，选用 1000ml燃烧瓶，以浓过氧化氢溶液0.1ml 与水10ml为吸收液，俟生成的烟雾完全吸收后，置冰浴中15分钟后，加热缓缓煮沸2 分钟，冷却，加乙醇－醋酸铵缓冲液 (pH3.7)50 ml，乙醇30ml，0.1 ％茜素红溶液0.3ml 为指示液，用高氯酸钡滴定液(0.05mol/L) 滴定至淡橙红色。每1ml高氯酸钡滴定液(0.05mol/L) 相当于1.603mg 的S，按干燥品计算，含硫量不得少于10.0％。干燥失重 取本品，置五氧化二磷干燥器内，在60℃减压干燥至恒重，减失重量不得过5.0%（附录Ⅷ L）。 炽灼残渣 取本品0.50g ，依法检查（附录Ⅷ N），遗留残渣应为28.0％～41.0％。 钾盐 取本品0.10g ，置100ml 量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试 品溶液（B）；另量取标准氯化钾溶液（精密称取在150℃干燥1 小时的分析纯氯化钾191mg ，置1000ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀） 5.0ml，置50ml量瓶中，加（B）溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液（A）。照原子吸收分光光度法（附录Ⅳ D杂质检查法）在766.5nm 的波长处分别测定，应符合规定。 重金属 取本品0.50g ，依法检查（附录Ⅷ H第二法），含重金属不得过百万分之 三十。 热原 取本品，加氯化钠注射液制成每1ml 中含1000单位的溶液，依法检查（附录Ⅺ D），剂量按家兔体重每1kg 注射2ml ，应符合规定。 § 提取技术 肝素钠提取技术 一、原料处理：将新鲜的猪肺（或冷冻猪肺自然解冻之后）用清水仔仔细清洗去除内外污物和外部皮肤脂肪后，绞碎成糜状，并在充分搅拌下，加入等量的水混合后，再加入少许溶度为.01%的防腐剂混合均匀。 二、酶解提取：先将上述原料在充分搅拌下，用少量稀碱液精细地调节至PH值为8-9（可用相应的精密PH试纸进行测定，下同）再加入事先已经绞碎的新鲜胰浆作为酶解剂（所加入的猪胰浆按照原料液实际重量的1%-1.5%为宜），搅匀后，缓慢升温至40度左右，继续搅拌，并保持料液PH=7.5-8，保持液温于37-40度下，酶解3-4小时，然后升温至47-50度，维持PH值=8.0-8.5，再酌情补加少许猪胰浆后，继续酶解4-5小时，在上述酶解过程中，如果酶解料液的PH纸复查有所下降之际，句应该及时用少许稀碱液（5%-8%NaOH溶液）仔细调整。盐酸调整其PH=5.5-6，然后升温至80度。在充分搅拌下，加入料液总重量5%左右的精盐（含NaCL≥95%，钙镁钙盐<0.5%），使之混溶均匀后，再升温90度，保温30分钟，停止搅拌，趁热过滤除去杂质，待滤液冷却至37度时，用稀碱液调整其PH=10.5，精细过滤，滤液回调其PH=9.0-9.5范围内进行离子交换吸附处理。 三、离子交换吸附；先将上述酶解提取液冷却至室温，仔细捞除浮于液面的油脂薄片层，控制升温至45度，停止加热，在搅拌下加入事先预处理好的D-254型树脂已有效的吸附料液中的肝素钠成分，新树脂的用量一般为料液的2.55-3%，用过后的再生熟知应酌情加大其用量，搅拌、吸附处理3个小时后静置过滤，滤液可作为生产治疗冠心病的新药冠心舒的原料。 将上述已经吸附有肝素成分的D-254树脂先用清水充分漂洗，干净后，再用大约一倍的1.2mol/L氯化钠溶液对洗涤好的D-254树脂进行肝素钠操作：第一次洗脱液为树脂体积的1.5倍左右，大约洗脱4小时，第二次洗脱为树脂体积的0.5倍左右 ，洗脱时间为1小时。滤干树脂，将洗脱液予以合并。 将上述所得的洗脱液调节到PH=10-11，搅拌30分钟后，静置6小时，然后仔细的析出上层清夜，下部沉淀物尽量的抽滤至干。合并清夜和滤液，精细调节PH=6.0-6.5，加入1.5倍量的95%乙醇沉淀过夜，翌日，仔细地烘吸出上层清夜，收集下部沉淀物，抽滤至干（母液可套用于调PH值前的洗脱液中）。经真空烘干，即得肝素钠粗品。 四、精制：将所得肝素钠粗品用2%的氯化钠溶液完全溶解，制成其溶度大约为8%的溶液，在此过程中可适当的升温助溶。 将上述料夜用5mol/L氢氧化钠溶液精细地调节PH=8.0-8.2，升温至78-80度，按照每一亿单位加入0.15-0.2mol/L高锰酸钾溶液至紫红色不再褪色时即为第一次氧化操作的终点；再加入少许饱和的亚硫酸钠溶液以红色刚好褪尽时为宜。 待上述料液适当冷却后， 精细过滤一次，当其滤液温度下降至36度时，复滤一次，将滤液用少许饱和的氢氧化钠溶液调节PH=10.5-11.0，在充分搅拌下，缓慢的加入少量的3%-5%过氧化氢溶液，在25-27度下进行第二次氧化，时间为16-24小时，当氧化过程结束后，将料液用“除菌过滤器”过滤，滤液用少许盐酸调节至PH=5.8-6.5，加入0.9倍量的95%乙醇，于5-10度条件下沉淀处理24小时。 收集上述沉淀物，用少量10%氯化钠溶液溶解后，再加上3-4倍的95%乙醇进行沉淀，收集沉淀物（乙醇加以回收、蒸馏、脱水后，可循环套用）。沉淀物经无水乙醇脱水，研细，再经丙酮脱水，研细，再经丙酮脱水，远红外线真空烘干（50-60度），即得肝素钠精品。 § 抗凝血药物 肝素钠 全球最大的肝素钠原料药供应商深圳市海普瑞药业股份有限公司今起招股，公开发行4010万股A股，募集资金将用于年产5万亿单位、符合美国FDA认证和欧盟CEP认证标准的肝素钠原料药生产建设项目。 心脑血管疾病是人类的头号疾病杀手。随着人们生活水平提高带来的营养过剩、全球环境的恶化、生活节奏加快、人口老龄化加剧，致使全球心脑血管疾病的发病率和死亡率正逐年增高，肝素的出现为众多心脑血管疾病患者创造了生命的奇迹。 目前肝素是世界上最有效和临床用量最大的抗凝血药物，主要应用于心脑血管疾病和血液透析治疗，其中，其在血液透析治疗中是唯一有效的特效药物。临床应用及研究显示，肝素除具有抗凝血作用外，还具有其他多种生物活性和临床用途，包括降血脂作用、抗中膜平滑肌细胞（SMC）增生、促进纤维蛋白溶解等作用。此外，低分子肝素是由肝素原料药作为原料进一步加工成的一大类抗血栓的药物，具有更为广泛的临床医学用途，成为治疗急性静脉血栓和急性冠脉综合症（心绞痛、心肌梗塞）等疾病的首选药物。 近年来国际市场对肝素原料药的需求十分强劲，肝素制剂用量稳中有升，低分子肝素的市场迅速扩容并保持高速增长趋势。预计到2012年，全球肝素类药物市场销售额将达到91.02亿美元，年复合增长率预计为11.03%。 肝素是世界上迄今为止已知的分子结构最复杂的化合物，短期内无法人工化学合成，目前只有来源于猪小肠粘膜的肝素能够用于临床治疗。肝素原料药的原料是肝素粗品，其提取只能源自健康生猪的小肠粘膜，由于含有大量杂质蛋白、杂质核酸、微生物等杂质，需经过物理和化学提取分离过程，定向获取天然结构基团完整的肝素，从而制成肝素原料药。肝素钠原料药是标准肝素制剂的唯一有效成分和低分子肝素原料的生产起点，目前肝素制剂只有按照注射给药方式用于临床，这使得肝素原料药需要有很高的纯度，方可保证制剂的用药安全。 中国生猪屠宰量占全球50%以上，拥有全球最丰富的肝素原料资源，我国是全球肝素粗品和肝素原料药的主要生产国，也是全球最大的肝素原料药出口国，拥有美国FDA认证或欧盟CEP认证标准的肝素原料药已呈现供不应求的局面，成为全球下游生产企业青睐的重要资源。 海普瑞是专业从事肝素钠原料药研究、生产及销售的国家级高新技术企业。针对中国肝素粗品产品质量差异较大的特点，海普瑞所独创的肝素钠原料药工艺技术，不仅能够适应肝素粗品质量千差万别的特点，而且在不破坏肝素天然结构和生物活性的前提下，有效去除与肝素键合或非键合的杂质，以保证肝素天然结构的完整性以及增加肝素的活性收率。 依靠另辟蹊径的肝素钠原料药生产工艺技术以及卓越的产品质量，和作为我国唯一同时取得美国FDA认证和欧盟CEP认证的肝素钠原料药生产企业，海普瑞成为了目前全球产销规模最大的肝素原料药的生产和销售企业。 与此同时，海普瑞按照药品GMP规范，建立了与技术工艺高度吻合的全面的质量管理体系，以1600余份的标准生产操作规程文件予以制度化有效地将药品规范和质量管理理念渗透到了生产操作的每一个环节。公司所建立的完全独立的质量管理团队，在人数上与生产人员的比例达到了1比1。2008年，公司以“零缺陷”的检查结果顺利通过了美国FDA现场检查，进而受邀参与美国药典肝素标准的修订工作，带动整个肝素行业集中度的提高，成为民族制药企业参与国际主流医药市场竞技的典范。[1] § 不良反应 ①用药过多可致自发性出血，如因用药过量引起严重出血，可静脉注射鱼精蛋白进行急救（1mg～1.5mg鱼精蛋白可中和1mg肝素）；②肝素诱导的血小板减少症；③偶见过敏反应如哮喘、鼻炎、荨麻疹、结膜炎、发热等；④长期应用偶可产生暂时性脱发、骨质疏松和自发性骨折等；⑤肌肉注射可引起局部血肿。 § 主要作用 本品不论在体内或体外，都有迅速的抗凝血作用。本品主要作用于纤维蛋白的形成，也可使血小板聚集减少。 本品可用于预防和治疗血栓栓塞性疾病，如：心肌梗塞、肺栓塞、脑血管栓塞、外周静脉血栓等，可防止血栓的形成和扩大。还可用于DIC的早期，及其它体内外的抗凝。 § 注意事项 用量过大时可引起自发性出血，如：粘膜出血、关节积血、伤口出血等。 以下疾病者需禁用：肝肾功能不全、溃疡病、严重高血压、脑出血、孕妇、先兆流产、外科手术后、血友病者。 [2] § 生产企业 上海第一生化药业公司 上海第一生化药业公司 安徽丰原药业股份有限公司 云南省曲靖康利制药厂 成都通德药业有限公司 鹤壁市制药厂 山东烟台康泰药业制品有限公司 枣庄振兴生化制药厂 杭州之江药厂 常州生物化学制药厂 南宁生物化学制药厂 四川正东制药有限责任公司 成都生化制药厂 甘肃金盛生化制药有限公司 南京健友生物化学制药 上海第一生化药业公司 安徽丰原药业股份有限公司 云南省曲靖康利制药厂 成都通德药业有限公司 鹤壁市制药厂 山东烟台康泰药业制品有限公司 枣庄振兴生化制药 杭州之江药厂 常州生物化学制药厂 南宁生物化学制药厂 四川正东制药有限责任公司 成都生化制药厂 甘肃金盛生化制药有限公司 南京健友生物化学制药厂 南京生物化学制药厂 无锡市生物化学制药厂 苏州亚博生物工程有限公司 江苏吴江市生物制品厂 常州千红生化制药有限公司 徐州万帮生物化学制药厂 徐州万邦生化制药有限公司 杭州九源基因工程有限公司 安徽省桑尼生物药业有限公司 安徽蚌埠生物化学制药厂 济南长白山药业有限公司 东营市药化厂 枣庄市外贸生物化学公司 华懋双汇（集团） 武汉生物化学制药厂 长沙生物化学制药厂 丽珠集团苏州新宝制药厂 山东莱阳生物化学制药厂 烟台东诚生化有限公司 上海复旦张江生物医药有限公司 上海生物化学制药厂 天津市川页生化制品有限公司 南京生物化学制药厂 无锡市生物化学制药厂 苏州亚博生物工程有限公司 江苏吴江市生物制品厂 常州千红生化制药有限公司 徐州万帮生物化学制药厂 徐州万邦生化制药有限公司 杭州九源基因工程有限公司 安徽省桑尼生物药业有限公司 怀宁县生化制药厂 东营天东生化工业有限公司 360关系网肝素钠商圈 § 市场动态 肝素钠 往年到了三、四月份，便是肝素钠收购商的“采摘”旺季。各大收购厂商忙于四处收购高规格的肝素钠粗品进行补货，敲定逐渐增温的订单，整个肝素钠市场曾现一片繁忙景象。据肝素钠生产、销售商多年的经验推断，秋季堪称肝素钠“大丰收”的黄金季节，市场价格可达到一年之巅。 据中国肝素钠网收集的信息来看，肝素钠的市场行情比较特殊，处于“稳中求变，变中求稳”的特殊阶段。整个市场处于疲软缓冲期：年前部分收购商低量收购的谨慎态度；年后的三月份到四月上旬，肝素钠的市场价徘徊于三万四至三万五。 目前市场反馈信息：肝素钠粗品市场销路很好，多少不限，有卖即有买，只是不能兑现，肝素价格基础稳固，收购价格普遍保持在三万五。 据分析，不能兑现的主要原因：一方面与09年底欧洲药典委员会修订肝素钠标准有关，肝素最低效价要求提升，采用具有高度专一性的氢核磁共振波普法和阴离子高效液相色谱试验法（SAX-HPLC）取代比旋光度法（不能有效识别）和层电泳法对肝素进行鉴别。此外，该次修订还对杂质的鉴定进行了详细的修订。这直接影响到和外商直接进行贸易的大型企业，他们对国内收购肝素的检验标准也相对大幅提高，整体程序处于缓慢的矫正、规范期；另一方面，肝素钠价格变动也或与全球经济萧条造成的币值不稳定，汇率相对变动有关。 此外，从羊肠黏膜中提取的羊肝素，在国际药典标准提高之后，生存维艰，难以继续掺杂于猪肝素中出口国外，逐渐退出国际市场舞台。目前羊肝素普遍用于国内化妆品与保健品行业，继续发挥着余辉。从事羊肝素提取的生产者鉴于两万左右的收购价格，价格大幅提升空间不大，建议考虑成本效益，谨慎生产。 中国肝素钠网分析，就目前来看，肝素钠市场价格明显的上升迹象不显著，但行情已趋于平稳，大幅度落水的现象已不太可能，平稳就有上升的可能，整个市场正处于稳定趋好、回暖上升的态势。广大肝素生产者务必要摆正心态，处变不惊地正确看待肝素市场动态！ [3] § 发展前景 肝素钠 民营控股的全球肝素原料药龙头企业 公司是从事肝素钠原料药研究、生产及销售的高新技术企业，是目前国内肝素原料药行业唯一通过美国FDA 认证的企业，并且通过了欧盟CEP认证。公司是中国最大的肝素钠原料药生产企业，目前肝素钠原料药的产销量居全球第一。 发行后，李锂、李坦夫妇仍是公司的实际控制人，两人合计持有公司68.8%的股权。公司拥有的核心技术是李锂于上世纪80 年代中后期研究开发。 公司是“百特事件”最大的受益者，成长迅猛 2008 年，百特公司因生产的标准肝素制剂在美国引起严重药品不良反应，退出市场，其原料供应商常州SPL 被禁止向美出口肝素钠原料药。事件发生后，公司以“零缺陷”结果通过FDA 现场复查，受邀参与美国药典肝素钠标准的修订工作，成为美国大剂量标准肝素制剂唯一的原料药供应商。“百特事件”后，公司发展迅猛，2007-2009 年主营业务收入年复合增长率达到95.12%。 募投项目扩大产能，未来成长值得期待 募集资金主要用于年产5 万亿单位符合美国FDA 认证和欧盟CEP 认证标准的肝素钠原料药生产建设项目。解决产能瓶颈，满足日益增长的市场需求，公司未来成长值得期待。 成长性好，可给予较高估值，建议询价区间在96 元至112 元 肝素钠原料药下游需求持续旺盛，前景光明。公司是行业龙头，产品质量优势明显，上下游议价能力强。公司成长性好，可给予较高估值，建议询价区间在96 元至112 元，对应2010 年市盈率30-35 倍。 [4] § 肝素钠事件 美国百特公司生产的“肝素钠”日前在美引起药品不良事件，美方称其部分原料来源于中国常州凯普生物化学有肝素钠事件限公司。经查，常州凯普公司为美国FDA确认的肝素钠原料生产厂，其产品未在中国国家食品药品监管局注册。 中国国家食品药品监管局2008年2月26日公布了调查情况。据调查，美国百特公司的供应商常州凯普公司，系由美国Scientific Protein Laboratories Inc．（简称SPL公司）和常州天普公司于1999年12月组建的外商投资企业，属于非药品生产企业，其法定代表人为美国人。美国SPL公司占55％股份。 常州凯普公司肝素钠的生产工艺来源于美国SPL公司，产品标准按照美国药典及美国百特公司的特定要求执行。肝素钠原料由凯普公司直供美国SPL公司，并由SPL公司提供给美国百特公司，用于生产肝素钠注射液。美国FDA于2004年8月确认常州凯普公司为美国SPL公司肝素钠原料生产厂，为美国百特公司生产肝素钠注射液供应原料。 美国FDA派出的两名检查员已于2008年2月20日抵达常州凯普公司进行现场检查。中国国家食品药品监管局已派出观察员，配合美方的检查工作。 中国国家食品药品监管局强调，中国政府对化学原料药管理是严格的，国家食品药品监管局多次重申并提醒从事药品贸易的企业和组织，应与具有药品生产经营资质的中国药品生产和经营企业从事药品贸易活动，所有药品生产和经营企业的信息在国家食品药品监管局网站（www．sfda．gov．cn）上均能获得。 按照国际惯例，进口原料药的合法性和质量安全应由进口国根据本国的相关法律把关。尽管如此，中国在对出口原料药的管理方面一直主动加强与相关国家合作。2007年12月中美两国签署的《药品医疗器械安全合作协议》 ，其主要内容之一就是进一步加强进出口原料药监管的合作。同时，中国还与欧盟等国家或地区签订了加强药品监管合作的框架协议。 |
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