发病原因

发病机制

症状

表现和诊断

检查

疾病诊别

并发疾病

治疗

预防

槭糖尿病 maple syrup urine disease

又称支链-α-酮酸尿。

支链氨基酸（缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸）先天性代谢异常所引起的症状，是一种常染色体隐性遗传病由于分支酮酸脱羟酶的先天性缺陷，致使分支氨基酸分解代谢受阻，因患儿尿液中排出大量α-酮-β-甲基戊酸故带有枫糖浆的香甜气味而得名是由于生后不久即发生吸乳困难、呼吸不整、四肢硬直、痉挛，如不治疗数月内即行死亡。

发病原因

本病属常染色体隐性遗传病分支酮酸脱羟酶缺陷致使分支氨基酸分解代谢受阻

发病机制

支链-α-酮酸脱氢酶缺失，导致体内支链-α-酮酸在体内蓄积产生的毒性反应。常染色体隐形遗传。

支链氨基酸在氨基转移后所形成的α-支链酮酸(KICKMVKIV)必须由线粒体中的支链α-酮酸脱氢酶进一步催化脱羧该酶是一个复合酶系统(BCKAD complex)由脱羧酶(E1包括E1αE1β两个亚单位)二氢硫辛酰胺酰基转移(dihydrolipoyltransacetylaseE2)和二氢硫辛酰胺酰基脱氢酶(dihydrolipoyldehydrogenaseE3)等4部分组成它们的编码基因分别位于19q13.1-q13.26p21-p221p2l-31和7q3l;其中E3还是人体内丙酮酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶的组成部分这一酶系统还需焦磷酸硫胺作为辅酶参与作用任一上列基因的突变均会导致这一酶复合体的缺陷造成各种不同类型的槭糖尿症

分支酮酸脱羟酶缺陷致使其相应酮酸不能进行氧化脱羧滞留体内并随尿排出产生特殊气味支链氨基酸代谢障碍使患儿神经系统中支链氨基酸增高;谷氨酸谷氨酰胺和γ-氨基丁酸等明显下降;髓质脂类如脑苷脂蛋白脂质和硫酸脑苷脂等不足据认为分支氨基酸及酮酸衍生物在体内蓄积对脑有毒性作用如抑制髓鞘生成干扰脑内蛋白合成抑制神经递质功能和酶的活性等使发育中的脑组织受到严重损伤除典型遗传缺陷外尚有3种变异型造成的患儿脑白质发生海绵状变化和髓鞘形成障碍以大脑半球胼胝体齿状核周围和锥体束等处最为显著;由于急性代谢紊乱导致死亡的患儿大都有脑水肿发生。

症状

MSUD由新陈代谢的酵素的缺乏造成 branched-chain αketo酸脱氢酶 (BCKDH)缺乏，导致积累 branched-chain氨基酸 (白氨酸, 异白氨酸和 缬氨酸)和他们的毒性代谢产物在血液中积累，并从尿液排出。

婴儿出生时似乎健康，但排出的尿会散发蜂蜜的气味。如果不及时治疗，患者的神经系统会遭受严重损伤，最终丧命。

疾病早期，患儿的症状包括呕吐, 失水, 慵倦, 肌张力减退, 酮酸中毒和神经衰弱。

表现和诊断

本症分为5型

1.典型槭糖尿病 本型是最常见最严重的一型其支链α-酮酸脱氢酶活力低于正常儿的2%生后第4～7天逐渐呈现嗜睡不宁哺乳困难体重下降等症状;肌张力减低和增高交替出现常见去大脑样痉挛性瘫痪惊厥和昏迷等病情进展迅速患儿尿液有枫糖浆味;部分患儿可伴有低血糖酮酸中毒前囟饱满等多数患儿于生后数月内死于反复发作的代谢紊乱或神经功能障碍少数存活者亦都有智能落后痉挛性瘫痪皮质盲等神经系统伤残

2.轻(或中间)型 酶活力约为正常人的3%～30%血中支链氨基酸和支链酮酸仅轻度增高;尿液有过量支链酮酸排出少数可有酮症酸中毒等急性代谢紊乱情况发生;本型与硫胺有效型不易鉴别临床可应用治疗试验协助诊断

3.间歇型 酶活力约为正常人的5%～20%患儿平素无症状体格和智能发育正常通常在婴儿晚期或儿童期发病亦有迟至成人期发病者大多由于感染手术摄入高蛋白饮食等因素诱发发作时出现嗜睡共济失调行为改变步态不稳重症可有惊厥昏迷甚至死亡尿液呈现枫糖浆味患儿在发作间期血尿生化检查正常少数有智能低下

4.硫胺有效型 酶活力约为正常人的30%～40%其临床表现与中间型患儿类似使用硫胺(维生素B1)治疗可使患儿临床症状好转血尿生化改变恢复正常剂量一般100～500mg/d同时限制每天蛋白质摄入量

5.二氢硫辛酰胺酰基脱氢酶(E3)缺乏型 罕见临床表现类似中间型但由于E3亚单位的缺陷患儿除支链α-酮酸脱氢酶活力低下外其丙酮酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶功能亦受损故伴有严重乳酸酸中毒一般在出生数月发病逐渐出现进行性的神经系统症状如肌张力减低运动障碍发育迟滞等尿液中大量排出乳酸丙酮酸α-酮戊二酸α-羟基异戊酸和α-羟基酮戊二酸等;由于丙酮酸的大量累积血中丙氨酸浓度亦增高

当临床症状提示本病时需做实验室检查确定诊断尿中分支酮酸的过筛检查可用三氯化铁试验(绿灰色为阳性)和二硝基苯肼试验(黄色沉淀为阳性)检查血和尿中分支氨基酸增多可用纸层析或柱层析法测定酮酸可用薄层层析法或气相色谱法测定酶活性的测定可用白细胞或皮肤成纤维细胞典型病例不能将14C标记的亮氨酸变为14CO2酶活性为正常的0～2%间歇型为8%～16%轻型介于两者之间B1有效型为正常的25%以上杂合子的酶活性为正常的50%用经培养的羊水细胞测定酶活性可做出产前诊断

检查

1.新生儿期筛查 大多应用Guthrie细菌生长抑制法筛查本病当血中亮氨酸浓度>4mg/dl(305µmol/L)时应进一步检测尿中支链酮酸排出量

2.生化检测 对临床拟诊患儿应进行电解质和血气分析如有代谢性酸中毒和阴离子间隙增宽应进行血和尿液的氨基酸和有机酸分析部分患儿在急性期可有低血糖

3.氨基酸和有机酸分析 应用GC-MS对患儿的血尿或脑脊液中氨基酸和有机酸的定量检测可确诊：

(1)血中支链氨基酸和支链有机酸水平增高

(2)在急性期血中α-酮异戊酸浓度增高尿液中α-羟异戊酸增高

(3)血中可检出本病特有的L-别异亮氨酸(L-alloisoleucine)

4.酶学检测 可检测培养的成纤维细胞淋巴母细胞支链酮酸脱氢酶复合体的活力

5.DNA分析 对已知突变类型的家庭成员可用PCR扩增DNA后用标记的寡核苷酸探针检测

智力检查水平降低脑电图检查可见异常脑波形脑CT检查可发现急性代谢紊乱所致脑水肿等

疾病诊别

患儿出现神经系统症状应注意与其他中枢神经系统疾病相鉴别，患儿尿及汗液有枫糖样气味和实验室检查有助鉴别。

并发疾病

发生痉挛性瘫痪、惊厥和昏迷，可伴有低血糖酸中毒、智能落后共济失调、运动障碍、发育迟滞、行为改变等

治疗

(一)治疗 1.饮食治疗应尽早开始，终身坚持，若在严重神经系统症候出现前(生后1周以内)开始，可望达到正常发育，食物中支链氨基酸的摄入量必须限制，以使血中支链氨基酸浓度能维持在正常范围内为准，由于高亮氨酸血症对神经系统的损伤最大，且自然食物中的3种支链氨基酸含量以亮氨酸为最高，因此一般推荐每天摄入含亮氨酸300～600mg的蛋白质，通常仅给予推荐量的1/2～2/3，应每周进行血氨基酸分析，进行调整如亮异亮氨酸摄入量，限制过度则会产生皮肤损害，如口周乳头状红疹或类似肠原性肢端皮炎和尿布皮炎表现的皮肤损伤等。

2.急性代谢危象的治疗， MSUD急性代谢失调导致血中支链氨基酸，及其酮酸大量累积，重度酮症酸中毒和神经系统功能迅速衰退，必须采取积极措施以挽救患儿生命。治疗原则是：迅速减少体内累积的毒性代谢产物;提供足够的营养物质;促进机体的合成代谢，抑制分解代谢，

可采用的措施：

(1)腹膜或血液透析

(2)全静脉营养：可用去除支链氨基酸的标准全静脉营养液

(3)胰岛素：用胰岛素0.3～0.4U/kg和葡萄糖26g/kg治疗需持续数天以使血支链氨基酸及其酮酸保持在低水平

(4)基因重组生长激素(r-hGH)：皮下注射可减少组织蛋白分解

3.其他药物治疗 对维生素B1(硫胺素)有效型可给予维生素B1 10～1000mg/d

4.肝移植 典型MSUD患儿一经确诊即可考虑肝移植术后很快见效生化代谢恢复正常

(二)预后

分支氨基酸低的饮食已被成功地用于终止典型槭糖尿病病人疾病的发展但是开始治疗前已造成的不同程度中枢神经系统损害可能持续

预防

避免近亲婚配，酶活性的测定可用白细胞或皮肤成纤维细胞，典型病例不能将14C标记的亮氨酸变为14CO2，酶活性为正常的0～2%间歇型为8%～16%，轻型介于两者之间，B1有效型为正常的25%，以上杂合子的酶活性为正常的50%，用经培养的羊水细胞测定酶活性可做出产前诊断，必要时终止妊娠。