止血定义为“阻断通过血管或身体其它部位的出血或流血”。止血剂通过改善初始止血过程，刺激纤维蛋白形成或者抑止纤维蛋白溶解来改善止血。尽管止血的主要方法还是输注血小板和凝血因子，但是由于血制品供给越来越少，而且需要考虑已经实施的治疗方法，所以药物制剂仍然是重要的辅助品。多种止血剂的药理作用是对于有各种问题的病人，通过阻止或者逆转已经存在或者获得性的凝血缺陷来治疗和阻止流血。

抑肽酶

儿童使用抑肽酶的研究

ε－氨基己酸和氨甲环酸

去氨加压素

重组凝血药物

小结

由于在心血管医学中越来越多的使用抑止血小板和凝血酶功能的药物，包括氯吡多，低分子量肝素，fondaparinux，美拉加群，临床医生很难用标准的治疗方法来逆转出血。止血剂的药理作用和治疗方法见表格一。更新的治疗剂包括重组激活因子VIIa的潜在使用作为难治性出血的治疗方法也被考虑。

抑肽酶

抑肽酶是丝氨酸蛋白酶抑止剂，可以抑止广谱的蛋白酶包括纤维蛋白融解酶，胰蛋白酶，激肽释放酶，胰凝乳蛋白酶，活化的蛋白质c和凝血酶。心血管外科已经研究过抑肽酶，其他一些研究包括整形外科和肝移植也报道过抑肽酶。抑肽酶是唯一的FDA通过的在冠脉旁路移植（CABG）和心肺旁路联合术（CPB）中减少输血的药物治疗方法。多种研究包括将近45个研究7000多个病人已经报道了抑肽酶的功效。文献报道中一些小的，设计部精的设计研究采取Meta分析的方式。在高危，重复性的冠脉旁路移植的病人，多种研究报导抑肽酶在降低血流的损失和输血需求方面是有效的。尽管对早期研究的回顾性分析提示，在心肌梗死（MI）和移植终闭合方面会产生高危因素，但是另外两个前瞻性研究包括Levy和他的同事对重复性CABG病人的研究和Alderman和他的同时对初次CABG病人的研究并不支持早期的报导。在一个包含287个重复性CABG手术病人的研究中，在全血制品暴露方面有重要的不同，在（高剂量： 抑肽酶2.2±0.4U；低剂量：抑肽酶，3.4±0.9U；空白组：5.1±0.9U；安慰剂：10.3±1.4U）各处理组间在心肌梗死的发生率上没有差异。更进一步，一个在心脏外科的药物策略的分析报导，跟安慰剂组相比，抑肽酶可以减少两倍的死亡率（可能比（OR），0.55；95％可信区间（CI）0.34－0.90）而且减少外科重复探查的频率（OR,0.37;95%CI,0.25-0.55）。任何能够减少出血和输血需求的止血剂都能明显地影响移植。抑肽酶是唯一在多种研究中受到检验的制剂。在术后，三个研究都没有发现移植血管通畅性有明显差异。Alderman和他的同事报导了抑肽酶对经过初次CABG和CPB联合术的病人在移植通畅性，心肌梗死和血液丢失方面的效应。

病人是随机被分配接受抑肽酶（n=436）或者安慰剂（n=434）。术后都进行了移植血管造影术。心电图，心肌酶谱和血液的丢失和补充都被评价。在796名可估计的病人中，抑肽酶减少43％的胸水量（p<0.0001）和49％红细胞输注需求量（p<0.0001）在703名隐静脉移植可估计的病人中，抑肽酶处理组有15.4％发生闭塞而安慰剂组的发生率是10.9％。（p=0.03）在校正了和静脉移植物闭塞有关的危险因素后，抑肽酶和安慰剂组的危险度比率从1.07降到1.05（90％CI，0.6－1.8）这些因素包括，女性，缺少预先的阿司匹林治疗和远端血管质量。在美国，两者在移植通畅性方面没有差异。抑肽酶组有9.4％发生闭塞而安慰剂组发生率为9.5％（p=0.72）。在丹麦和以色列，那里的病人有更多的不利特征，抑肽酶组闭塞发生率为23％而安慰剂组为12.4％（p=0.01）抑肽酶并不影响心肌梗死的发生率（抑肽酶，2.9％；安慰剂，3.8％）或者致死率（抑肽酶，1.4％；安慰剂，1.6％）

儿童使用抑肽酶的研究

Miller和他的合作者报道了在经历心脏重复手术和CPB的儿童中使用抑肽酶的止血和经济效应。抑肽酶处理组中出现减少血制品输入量，缩短皮肤愈合时间和缩短在重症监护室和住院时间的效果，更重要的是，高剂量组病人的花费最后平均减少了将近$2500。

Meta分析

Levi和他的合作者报道了三个最常使用的降低外周血损失（抑肽酶，赖氨酸相似物，（氨基己酸和氨甲环酸）和去氨加压素）的药理策略的所有随机，对照实验的Meta分析。研究包括报道除了外周血液损失外至少一个临床相关结果（死亡率，胸廓切开术，接受输血病人的比率，或者心肌梗死）的临床实验。另外，一个独立Meta分析用来研究复杂的心脏手术。他们确定了72个符合准入标准的试验（8409名病人）。用抑肽酶后相对于安慰剂组降低了几乎两倍的死亡率（OR，0.55；95%CI，0.34-0.90）用抑肽酶以及赖氨酸类似物降低了外科重复探查的频率。（OR，0.37；95%CI，0.25-0.55;和OR，0.44；95%CI，0.22-0.90）这两个治疗方法也明显减低了病人接受任何异基因血液输注的比例。抑肽酶没有增加心肌梗死发生的危险。Levi和他的同事提出，在心脏手术中降低血液损失的药理策略，特别是用抑肽酶和赖氨酸类似物，同样也降低了致死率，胸廓切开术的需要量和病人接受输血的比例。在最近的对于围术期输血Meta分析的国际研究（ISPOT）中，他们进行了45个实验，5805名病人，证实了在心脏手术中抑肽酶能降低异基因血液输注的需要量。结合所有剂量的抑肽酶，总的相对比为0.31（范围，0.25－0.39；p=0.0006）

抑肽酶在多个关于心脏手术和整形外科手术的双盲，安慰剂对照组，多中心研究中被详尽的评估，而且，它是美国唯一被批准用于CABG手术中减少流血的制剂。从美国的研究来看，抑肽酶不会增加心肌梗死，移植物闭塞性，中风或肾功能不全的危险度，而且实际上可能可以降低中风发生的危险度。这方面的机制是复杂的，可是抑肽酶由于它复杂的系列蛋白酶抑制，所以它具有抗炎的性质。和其他的多肽一样，抑肽酶有发生过敏性反应的危险，而且并不是只有初次接触才有危险，初次接触以后的时间都有发生危险的可能。在许多整形外科手术中，抑肽酶在降低血液损失方面也是安全有效的。由于在大量整形外科手术中会发生组织损伤和接触激活，大量研究都探索了抑肽酶的有效性和安全性。更进一步，由于整形外科手术中有发生血栓形成并发症，包括深静脉血栓的潜在危险，此类病人是一个重要的模型来评估止血剂的副作用。

ε－氨基己酸和氨甲环酸

ε－氨基己酸（EACA）和氨甲环酸(TA)是合成的赖氨酸类似物来抑制血纤维蛋白溶酶原和/或血纤维蛋白溶酶介导的纤维蛋白溶解。TA的效能十倍于EACA，在心脏手术和心肺旁路手术中通过研究预防性的防止血液丢失和减少出血来了解赖氨酸类似物的抗纤溶能力。一个最近的对于经历了心脏手术病人的12个随机性实验的Meta分析表明TA减少了病人接受异源性红细胞输注的比例。在相同的Meta分析中，只有三个研究（118名病人）表明EACA是合适的而且相对比是不显著的。不幸的是，仅有很少的前瞻性研究分析关于这些制剂使用的安全性的数据。在ISPOT的包括了12个心脏实验的Meta分析中，没有发现心肌梗死的升高，但是这些只是对于那些并不是特殊为了安全性仔细设计的回顾性分析。尽管从随机对照组的实验数据来看，EACA是相当有限的。四个心脏外科手术的联合分析（总共病人548名）显示了一个心肌梗死的明显的增加（OR，2.5；95%CI，1.06-5.86；p=0.035）。在非心脏手术，三个随机的对照试验在整形外科手术方面评价了TA。所有都显示了在输血需求方面明显的减少，没有表明任何深静脉血栓（DVT）或肺血栓的增加。比例是TA组共97人，发生血栓6人（6.2％），安慰剂组共94人，发生血栓9人（9.6％）（OR，0.71；95%CI,0.26--1.96；p=0.51）。三个对于经历肝移植的病人预防性使用TA减少血液丢失的试验，在TA组或者对照组都没有发现有发生血栓的并发症。尽管有肝脏病变的病人主要血管发生血栓是常见的，但是，因为在肝移植病人中，纤溶状态通常是自限性的，所以仍然有观点认为，EACA会夸大这种倾向。Kang和他的同事给予20名经历肝移植的病人EACA，相对于对照组中77人中3人发生血栓（3.9％）的比率，这个实验没有观察到血栓发生。Munoz和他的同事对从1985到1998年公开出版的52个随机临床实验进行Meta分析，这包括在心脏手术中使用EACA(n=9)和抑肽酶（n=46）。原始的结果包括全血的丢失，红细胞输注率和总量，重复探查率，中风率，心肌梗死和死亡率。不幸的是，EACA的结果是抑肽酶的五倍，而且大多数EACA研究者都是报告出血量不大的初次CABG手术的病人。笔者报告了在全部术后输注EACA（相对于安慰剂组减少61％）和高剂量抑肽酶（减少62％）后明显的减少。在这些研究中，来自抑肽酶处理组病人的数据包含一系列重复的胸骨切开术，瓣膜手术和更多复杂的病人，而EACA处理组都是小数量的初次CABG手术病人。尽管两种药物在减少重复探查率程度是相似的，但是抑肽酶必须使用高剂量。最后，大多数用来研究EACA处理组病人的副作用发生率的方法都不能和FDA发起的用以评价抑肽酶安全性的临床实验的严格评价方法相一致。

去氨加压素

去氨加压素被用在预防及治疗患VWD病人的出血情况或是中度病情的血友病A和进一步原发止血功能障碍的稍重病情，诸如用在有尿毒症，肝硬化或阿司匹林相关出血的病人身上。1-去氨基-8-右旋精氨酸抗利尿激素（DDAVP）是精氨酸抗利尿激素的类似物，主要是一个V2激动剂。V1受体调节效应是产生血管收缩。尽管DDAVP的推荐给药剂量是0.3ug/Kg，但是它会上调FVIII的水平，VWF水平（尤其是高分子量多聚体）和组织纤维蛋白溶酶原催化剂水平达2－20倍。DDAVP对于减少围手术期间大出血并不是一向都很有效的，也并未发现与其他临床后果的联系上有多么令人满意的效应。更且，它与增加了2－4倍的MI风险有关。一个最近对12个心脏外科手术中使用DDAVP随机控制实验Meta分析表明，DDVAP治疗组MI发生率为4.4％与安慰剂治疗组的1.6％相对（OR，2.07；95％CI，0.74－5.85；p＝0.19）。Cattaneo和Mannucci从安慰剂对照的双盲实验中采集数据评估止血剂DDVAP在心脏、血管和整形外科手术中的功效。合计血栓形成事件（例如，心肌梗死、心搏骤停、动脉血栓形成、静脉栓塞）报告有DDAVP治疗组有3.4％和安慰剂治疗组有2.7％（p＝0.38）。作者从15个心脏，2个血管外科手术，共17个随机分组的对照实验中采集数据，实验明确告知栓塞事件的有无。DDAVP治疗组MI的发生率为3.9%(716人中有28个)，而安慰剂组的发生率为3.1％（646人中有20个），相对比（OR）为1.25（95％CI，0.72－2.14；p＝0.43）。在整形外科手术中，5个评估DVT的随机分组对照实验中报告有3个。DDAVP控制组DVT 4例和/或出现肺栓塞（3.7％），安慰剂组DVT有五例（4.3％），OR为0.82（95％CI为0.24－2.78；p=0.75）。

重组凝血药物

凝血药被用来控制血友病、VWD或需要抗血友病因子的抑制剂包括抗血友病因子的浓缩物、F IX浓缩物、FVIIa和F IX患者的出血问题。尽管这些药物被特定改进为血友病患者服务，它们也可以用来在心血管和非心血管手术中急性出血期的控制。报道最多的是由FVIIa激活来重组的（rFVIIa；NovoSeven，Novo Nordisk，Princeton，New Jersey），被改进用来治疗带有抑制剂的血友病患者的出血状况，以及在复杂临床情形下的对危及生命、难以控制的失血进行促进止血。在止血前期中，rFVIIa的效应通过与组织因子（TF）共同形成复合物来调节。TF是在组织损伤之后表达在内皮下细胞的跨膜糖蛋白。循环中的FVIIa大约占了循环FVII的1％，呈非活性，在与TE结合后才活化，激活FX为FXa，导致凝血酶（FIIa）的形成并由此形成纤维蛋白和激活PLT。给予有多重止血环节障碍的病人rFVIIa已证明有许多不同的效应包括在已激活的PLTs表面和局部伤口处有多余的血栓形成。很多病例报道不论先天存在还是后天形成的止血因子和PLTs功能障碍的病人，在心血管和非心血管手术时，发生危及生命和难以控制的出血时运用rFVIIa治疗。尽管rFVIIa被报道用来治疗各种各样的凝血缺陷病，现今它被改进用来治疗有抑制剂的血友病。虽然90ug/Kg是治疗血友病的最初剂量，较低剂量30－45 ug/Kg被报导用于手术病人更有效。我们需要进一步的研究来评估围手术期的rFVIIa使用的剂量、安全性和功效。

小结

止血剂通过包括改善凝血的初始过程、促进血栓形成和/或纤维蛋白形成或阻止纤维蛋白溶解等多重机制来加强止血。尽管凝血因子是治疗方法中的支柱，药物也是一种重要的辅助疗法，如血制品越来越短缺，新的长效的抗凝剂和PLTs抑制剂越来越多的被使用，需要考虑替代疗法来治疗难以控制的出血，而对于这种出血预防性治疗已不可能有效。抑肽酶被广泛得研究用于预防性给药，这在安全性和功效上的价值很高。赖氨酸类似物纤维溶解抑制剂也被广泛得研究，同TA一起被证明是有效的。只有极少量的有关安全性的数据是涉及这些药物的。DDAVP可增加VWF，经常被用作止血剂但是很少有资料表明该用途是有效的，尤其是心脏手术大出血的治疗。因为在体内凝血通过TF和FVII（a）途经发生，rFVIIa已发展成为一种止血前体，大量报告表明，在严重复杂的凝血缺陷的无对照的临床实验研究中，对于危及生命难以控制的出血，它颇具功效。目前，这种药物对无明显凝血缺陷病人的出血的更普遍的使用成为现今临床研究的主题。