进展期肝病肝硬化，由于门体分流及血管活性物质的增加，肺内毛细血管扩张，肺动静脉分流，肺通气/血流比例失调，导致低氧血症（<70mmhg），肺泡-肺动脉氧分压差增大(>20mmhg),叫肝肺综合症。

诊断

实验室检查

其他辅助检查(1.肺功能测定 2.X 线检查 3.CT 4.造影剂 5.肺血管造影 6.巨凝白蛋白肺扫描 7.静脉导管测压术 8.病理改变 9.其他检查)

症状(1.原发肝病 2.肺功能障碍)

治疗方案

治疗方法(1.吸氧及高压氧舱 2.血管活性药物治疗 3.肺动脉栓塞治疗 4.肝移植 5.分流术 6.其他治疗)

预防(预后 预防)

诊断

目前HPS 的诊断还没有统一标准。诊断应以临床表现为基础，加以肺血管扩张的影像学证据进行诊断。

1992 年提出HPS 的诊断标准

1.Rodriguer-Roisin 等于1992 年提出了HPS 的诊断标准

(1)有慢性肝病存在，可无严重的肝功能不全。

(2)无心肺疾病，胸部X 线检查正常或伴有肺基底部结节状阴影。

(3)肺气体交换异常，肺泡-动脉氧梯度增加(≥20kPa)。可有低氧血症。

(4)造影剂增强的二维超声心动图和(或)肺灌注扫描、肺血管造影证明存在肺血管扩张和(或)肺内血管短路。直立性缺氧、气短等临床表现是重要参考指标。

1996 年提出本病的诊断标准

2.Chang SW 等于1996 年提出本病的诊断标准为

(1)肝功能不全。

(2)低氧血症，卧位休息呼吸空气时的肺泡气-动脉血氧分压差[P(A-a)O2]≥2.67kPa 或立位性缺氧。

(3)肺内血管扩张。

1997 年提出了诊断标准

3.Krowka 等于1997 年认为当患者有门静脉高压、蜘蛛痣及杵状指时，强烈提示本病之诊断，需行相关检查以便确诊。诊断的标准为：

(1)99mTc-MAA 扫描、造影剂增强的二维超声心动图、肺血管造影检查等证实存在肺内毛细血管扩张，

(2)存在慢性肝脏疾病和低氧血症PaO2<9.3kPa(70mmHg)。

国内高志等于1998 年认为本病的诊断需根据患者有肝脾肿大、腹水、肝掌、蜘蛛痣、劳累性呼吸困难、平卧呼吸及直立性缺氧，胸片显示肺基底部的间质及血管纹理增多，可呈斑片状或结节状、网状结节状阴影，CT 显示基底部肺血管扩张、肺血管支增多，血气分析不一定有严重低氧血症，但肺泡-动脉氧梯度增大≥20kPa，肺功能检查82%有弥散障碍等检查综合分析。此外还需行有关分流的检查，如99mTc-MAA 扫描、造影剂增强的二维超声心动图、肺血管造影检查等，但后者不如前两者敏感，因为肺内小的血管扩张在造影时不一定有表现。Binay 等认为肝硬化患者临床上无发绀、杵状指及蜘蛛痣，动脉血气分析、PaO2 及肺功能测试均可正常，而气泡造影超声心动图检查阳性的患者，已出现肺血管扩张，被称为“亚临床型”肝肺综合征，需引起临床重视。

实验室检查

实验室检查：血气分析：低氧血症是肝肺综合征的基本病理生理改变，因此血气分析为诊断本病所必需，在没有原发心肺疾患的肝病患者如出现较明显的低氧血症则提示本病之诊断。主要表现为：动脉血氧分压(PaO2)<9.33kPa(70mmHg)，血氧饱和度(SaO2)4.53kPa 或34mmHg)，患者由于缺氧可致呼吸性碱中毒：如动脉血二氧化碳分压(PaO2)下降，pH 值升高。目前认为PaO2 下降是必备条件。但也有人认为肺泡-动脉血氧梯度增大或许更灵敏。

其他辅助检查

1.肺功能测定

可测定肺活量、最大通气量、功能残气量、肺总量、呼吸储备容积、R/T、1s 用力呼气容积量、肺一氧化碳弥散量等。在无明显胸、腹水的肝肺综合征患者虽然肺容量及呼气量可基本正常，但仍有较明显的弥散量改变，即使校正血红蛋白后仍明显异常。一般肝病发展到晚期均有肺功能紊乱，可表现为肺呼气量下降、呼吸道阻力增加、气体弥散功能受损等。在肺功能检查发现有呼气阻力增加时应做相应检查；如ɑ-抗胰蛋白酶及表型，以区别肝硬化与肺气肿同时存在。

2.X 线检查

一般患者胸片可无明显异常，部分患者可出现双下肺野间质阴影增强，主要表现为：

(1)肺间质纹理增多、增强。

(2)以下肺野为主的弥漫性小粟粒状阴影。

(3)肺动脉扩张。

有人认为肺基底部结节或网状结节阴影是肺内血管扩张的表现，但这种损害在尸体解剖中很难发现。X 线检查的这种典型表现呈肺基底部的1.3～1.6mm 中等大小结节状或网状结节状阴影表现，在慢性肝病患者中的发生率为5%～13.8%，而在HPS 患者中可高达46%～100%。但此种表现有人认为并不具有特异性，也可存在于肺纤维化或肉芽肿性疾病，可通过肺功能测定，血管造影或CT检查等将其区分开。

3.CT

可显示远端血管扩张，并有大量异常的末梢分支，并能排除引起低氧血症的其他原因，如肺气肿或肺纤维化。但上述改变均无特异性。现有人提出利用三维重建螺旋CT 进行肺血管影像重建可能是将来确定的热点，在区分肉眼可见的动-静脉异常方面与选择性肺血管造影有相同的准确率。

4.造影剂

造影剂增强的二维超声心动图 应用造影剂增强的二维超声心动图是证实肺内血管扩张的非侵袭性检查的首选方法。该方法由Hind 和Wong 等首次应用于肝硬化患者检测肺血管扩张。原理是：搅动生理盐水和靛青绿染料可产生60～90μm 的微泡，从周围静脉注入后微泡从右心通过扩张的肺血管时沉积在左心房。正常情况下这些微泡在首次通过毛细血管床(直径8～15μm)时即被吸入肺泡内或被溶解于血液中，不能出现于左心房。该方法依赖微泡在左心房出现的时间区分心内分流和肺内分流。右向左的心内分流可在右心房出现微泡后左心房立即出现微泡，如存在肺内前毛细血管扩张，微气泡则在离开右心房4～6 个心动周期后才出现于左心房。方法是给患者静脉注射吲哚氰绿后，微气泡在右心房出现时，二维超声心动图上可产生瞬间回声或云雾状阴影。在右心房出现上述超声变化3～6 个心动周期后于左心房也出现同样变化，即提示有肺内血管扩张。阴性结果基本可以排除肝肺综合征的诊断。该方法比动脉血氧分压及肺扫描更敏感，是目前最合适的筛选方法。但缺点是无法确定病变血管的具体部位，也不能评估其分流程度。近期有人应用经食管二维超声心动图更容易检测这种微小气泡，并能确定在支气管中的分布情况，从而用于定位肺内血管扩张是发生在上肺或是下肺。

5.肺血管造影

是一种创伤性诊断技术，虽具有一定的危险性，目前仍认为是确定肺血管改变和定位的金标准。不仅可区别肝肺综合征性低氧血症与肺栓塞所致的低氧血症，还可为肝肺综合征患者选择外科治疗方法提供依据。如果肺血管损害比较孤立则可考虑行选择性肺动脉栓塞或肺叶切除。其肺血管病变可有如下3 种表现：Ⅰ型蜘蛛样弥散性扩张，多见肝肺综合征初期，此期对吸纯氧有良好反应；Ⅱ型海绵状动脉扩张，主要位于肺底部，多见于肝肺综合征中期，此期对吸纯氧反应有限；Ⅲ型直接肺动、静脉交通，可见于肺门水平或位于肺底部，呈孤立的蚯蚓状或团状阴影，类似动-静脉畸形，此期临床缺氧严重，发绀明显，对吸纯氧无反应。国内高志等认为肺血管造影的敏感性不如造影增强二维超声心动图及下述的肺扫描检查。也有人将肺血管造影学的类型归纳为如下两型：Ⅰ型弥漫性前毛细血管扩张，造影显示为蜘蛛样或海绵状影像(吸入100%氧可以使PaO2 上升)。Ⅱ型断续的局部动脉畸形或交通支形成，造影显示为孤立的蚯蚓状或团状影像(吸入100%氧气对PaO2 几乎无影响)。缺点是肺血管造影不能显示小的周围动静脉畸形，可产生假阴性结果。

6.巨凝白蛋白肺扫描

6.99m 锝标记的巨凝白蛋白肺扫描(99mTc-MAA) 本方法的原理同微气泡造影增强的二维超声心动图检查。该方法应用微粒直径大于20μm 的巨凝白蛋白，正常情况下不能通过毛细血管网，所有的肺扫描物质都集中在肺的脉管系统。但有肺血管扩张及肺动-静脉分流时则可通过并沉积在肝、脑及肾组织中。应用本方法进行核素扫描，能半定量检测肺内血管扩张及肺内分流程度，并可追踪病情变化。Abrams 等认为对伴有原发性肺疾病的肝硬化HPS 患者，肺灌注扫描可以评估HPS 对低氧血症的影响程度，帮助决定是否采取肝移植作为治疗措施。因为重度原发性肺疾患所致的低氧血症是肝移植的禁忌证，但阴性结果并不能完全排除HPS。

7.静脉导管测压术

可通过肝和肺静脉导管术测量肺静脉压力梯度(HVPG)、平均肺动脉压(PAP)和肺毛细血管嵌顿压(PCWP)等，以了解有无肺动脉高压等。Binay 等对3 例肝肺综合征患者研究显示肺血管阻力(PAR)、PCWP 值均较气泡造影超声心动图检查阴性者低。

8.病理改变

是诊断HPS 最可靠的指标，其基本病理改变为肺血管扩张，表现为弥漫的大量前毛细血管扩张或不连续的动静脉交通支形成。暴发性肝衰竭和终末期慢性肝病患者均已证实存在肺内血管扩张，一类结构变化为紧邻正常肺气体交换单位的前毛细血管扩张，另一类为远离肺气体交换单位的较大动-静脉交通支。血管铸型能够显示异常血管及其相互间的关系和通路，比大体检查及组织光学显微镜下检查仅可以辨别出大的分流和血管瘤更便于发现解剖上存在的异常通路(包括小血管的变化)。Fritts 等应用放射性核素Kr85 溶于水溶性染料中静脉注射，分析动脉血kr85 和染料之间的比例可以估算分流的情况。甲基丙烯酸酯可用于更细致的血管铸型研究。

9.其他检查

血生化检查常显示肝功能不全，但其程度与肝肺综合征的发展并不成比例。肝功能检查、蛋白分类、病毒学标志等肝病检查项目，参见有关内容。另外尚可行胃镜等以便发现门静脉高压的存在。

症状

由于肝肺综合征是由原发性肝病引起的肺内血管扩张和动脉氧合不足所构成的三联征，故其临床表现以原发肝病及肺部病变为主要临床特点。

1.原发肝病

各种肝病均可发生肝肺综合征，但以慢性肝病最为常见，尤其是各种原因引起的肝硬化如隐源性肝硬化、酒精性肝硬化、肝炎肝硬化、坏死后肝硬化及胆汁性肝硬化等。多数病人(约占80%)以各种肝病的临床表现而就诊，而此时尚缺乏呼吸系统症状。其各种肝病的临床表现由于病因、病程及肝细胞功能损害程度及并发症不同而又有很大差别，其中最常见的临床表现有肝掌、蜘蛛痣、黄疸、肝脾大、腹水、消化道出血、肝功能异常等，但与肝肺综合征之间并无明显相关性。部分临床上肝病相当稳定的患者也可出现肺功能进行性减退的临床表现。有资料显示如在慢性肝病、肝硬化患者出现蜘蛛痣则提示可能有肺血管床的异常改变。甚至有人认为具有蜘蛛痣体征者，全身及肺血管扩张明显，气体交换障碍严重，提示其可能为肺血管扩张的表皮标记。

2.肺功能障碍

由于本病患者无原发性心肺疾病。多数(80%～90%)患者是在各种肝病的基础上逐渐出现呼吸系统表现，如发绀、呼吸困难、杵状指(趾)、直立性缺氧、仰卧呼吸(platypnea)等。其中，进行性呼吸困难是肝肺综合征最常见的肺部症状，Binay 等认为发绀是惟一可靠的临床体征，仰卧呼吸、直立性缺氧是本征最具特征性的表现。肺部检查一般无明显阳性体征。少数患者(约16%～20%)可在无各种肝病的临床表现时以运动性呼吸困难为主诉就诊，临床应予以重视，以防误诊。国内高志等曾报道2 例肝肺综合征患者以发绀、活动后心慌、气短为主诉就诊的病例，发现同时伴有肝硬化临床表现(如肝掌、蜘蛛痣、肝脾肿大、腹水)，利于本病诊断。如肝病患者同时合并其他肺部疾患(如慢支、肺气肿及肺炎、胸腔积液等)可与肝肺综合征同时并存，则可出现明显的呼吸道症状，应注意鉴别。有资料研究表明：肝肺综合征患者从最初出现呼吸困难到明确诊断平均需要2～7 年的时间，也有约18%的患者在肝病诊断明确时即已出现呼吸困难。

(1)直立性缺氧(orthodeoxidation)：患者由仰卧位改为站立位时PaO2 降低C>10%。

(2)仰卧呼吸(platypnea)：患者由仰卧位改为站立位时出现心慌、胸闷、气短症状，患者回复仰卧位状态上述症状改善。据Krowka 报道，约80%～90%的肝肺综合征出现上述两项表现，是由于肝肺综合征患者肺部血管扩张主要分布于中、下肺野，当患者从仰卧位到站立位时，在重力的作用下，中下肺血流增加，加重了低氧血症引起的。虽然上述两项表现不是肝肺综合征所特有，但提示了患者肺内血管系统有明显异常。如各种肝病患者出现上述两项表现，应行进一步检查以便确认。

治疗方案

由于肝肺综合征发病的基础为原有肝脏疾患，其发生的频率及其严重程度多数与患者肝细胞功能相关，但也有在慢性肝病较稳定、肝功能正常的情况下发生肝肺综合征者。且肝功能失代偿后出现的胸、腹水和肺水肿、继发感染等，可加重患者的呼吸功能损害。因此目前在对肝肺综合征的治疗尚缺乏有效措施的情况下，积极有效地治疗肝脏原发疾病是本病治疗的基础。治疗原发病，包括纠正低蛋白血症，消除胸腹水，改善肝功能及处理有关的并发症等，可促进组织氧合，提高动脉血氧饱和度

治疗方法

1.吸氧及高压氧舱

1988 年，Cotes 等注意到肝硬化患者的低氧血症可通过吸氧(100%O2)来纠正。以后，许多人的观察证明，肝硬化病人的低氧血症可以通过吸氧完全或部分纠正。同时，氧疗还有助于肺内分流的鉴别诊断：吸氧后若PaO2 恢复，则为肺内血管扩张(IPVD)；部分改善者，肺内解剖分流和功能分流可能同时存在；无效者，则可能是肺内动-静脉瘘。目前认为：一旦确立诊断，应尽早给予治疗，纠正低氧血症，病情较轻的早期，甚至处于低氧血症临界值(PaO2为8～9kPa)伴有腹水的患者，活动时甚至睡眠状态下其血红蛋白饱和度仍可能小于85%，即需要给氧，可给予2～3L/min，鼻导管给氧，改善低氧血症，随着病情的发展氧流量需逐步增加，必要时气管内给氧，后期病人可使用呼吸机加压给氧或高压氧舱给氧。对于病情较重者单纯氧疗效果并不明显。

2.血管活性药物治疗

血管活性药物治疗是肝肺综合征患者内科治疗研究最多的，但由于其发病机制目前尚未阐明，原发性肝病又难以逆转等诸多因素的影响，因此药物治疗的临床疗效尚难肯定。常用药物有：

(1) 阿米三嗪(烯丙哌三嗪)：最初由Krowka 等于1987 年临床试用该药，认为可通过增加肺血管张力而改变肺通气/血流比例，仅使1 例肝肺综合征患者的缺氧症状改善、PaO2 上升>1.33kPa(10mmHg)。其余4 例无明确疗效。但在动物实验和慢性阻塞性肺疾患者中应用认为可改善通气/血流比例。

(2)生长抑素及其类似物：该类药物能阻断神经肽对肺血管的扩张作用，并可抑制高血糖素的产生。Salem 等曾报道了一例应用奥曲肽(Octreotide)可使肝硬化并严重低氧血症患者PaO2 迅速改善，并成功地进行了肝移植。但Krowka 及Schwarty 等的研究表明该类药物对肝肺综合征患者治疗效果并不明显。理论上讲，该药可阻断神经肽对肺血管的扩张作用，也有资料显示奥曲肽可阻断类癌转移综合征的症状。其临床疗效尚需进一步研究证实。Song 等发现用长效阿司匹林治疗也有一定疗效。

(3)前列腺素抑制药：可抑制肺内前列腺素E2a 的合成，减轻后者对肺血管床的扩张作用，提高肺损伤动物的动脉血氧合作用。Shijo 等应用吲哚美辛治疗肝肺综合征患者，可使PaO2 上升，肺泡-动脉氧压差下降。需临床进一步研究应用证实。

(4)环磷酰胺和糖皮质激素：Cadranel 等报道了1 例非肝硬化性肝细胞衰竭患者用环磷酰胺和泼尼松治疗12 个月成功地改善了患者的低氧血症。可能对慢性肝病免疫功能异常引起的肺部病变治疗有效。

(5)麻黄碱雾化吸入：国内张黎明等应用雾化吸入盐酸麻黄碱治疗肝肺综合征12 例，初步疗效明显，其机理为麻黄碱可兴奋肺血管α受体，造成支气管黏膜及肺毛细血管收缩，减轻支气管黏膜水肿，使肺内扩张的血管收缩，减少肺内分流，同时兴奋支气管β2 受体，扩张支气管，改善通气/血流比值，减轻缺氧。值得深入研究。

(6)其他：拟交感神经药物(异丙肾上腺素)、β-受体阻断药(普萘洛尔)等均有改善肝肺综合征患者症状的报道。血管内皮素、雌激素抑制药(Tamoxifen)等从理论上讲可减轻肝硬化病人皮肤蜘蛛痣及肺内血管扩张，改善呼吸系统症状，但仍需进一步研究。目前研究较多的是NO，有报道指出应用NO 合成抑制药可以增加肺血管阻力。Alexander 等应用NO 治疗肝移植后的重度低氧血症，取得了良好效果。Durand 等也报道通过吸入NO 使一名HPS 儿童患者得到治愈，其机制及临床疗效尚待进一步研究证实。

3.肺动脉栓塞治疗

1987 年Felt 等首次应用弹簧圈栓塞治疗肝肺综合征患者PaO2 上升，症状显著改善。Krowka 等也对肝移植术后仍有低氧血症的患者进行肺栓塞治疗，结果PaO2 明显提高。一般认为对于肺血管造影正常或有海绵状血管影像的肝肾综合征患者在肝移植术后肺血管扩张可消失；对于肺血管造影属弥漫性肺血管扩张表现者，因其病变广泛、疗效差，上述两项多不采用此类栓塞治疗，仅对于孤立的、较严重的肺血管扩张或动-静脉交通支采用局部肺血管栓塞疗法，可获得较好疗效。

4.肝移植

有关肝肺综合征采用肝移植治疗的报道正逐年增加，有认为肝移植可以治愈低氧血症，改善症状，也有认为肝移植可加重术后低氧血症，增加病死率，实际上是肝移植手术选择的适应证不同造成的。目前认为肝移植仍然可能是治疗肝肺综合征的根本措施。过去认为严重的低氧血症是肝移植的绝对禁忌证，近年来的研究认为对于肺泡气体弥散功能较好，吸入纯氧有较好反应，能在麻醉过程中安全进行氧合的患者应首选肝移植治疗。新近报道进一步证实肝移植后低氧血症可以治愈。Krowka 等通过文献回顾及个案报道分析认为可将HPS 合并的进行性低氧血症作为肝移植的适应证。肝移植后的暂时性低氧血症可通过应用NO 及采用仰卧垂头位和交替侧卧位来纠正。而对于吸入纯氧无反应，肺血管造影显示有直接肺动-静脉交通支、临床缺氧严重的肝肺综合征患者行肝移植术后其缺氧状态也不易改善，疗效有限，甚至增加术中、术后的危险性，则不宜行肝移植治疗。

5.分流术

5.经颈静脉肝内门体分流术(TIPS) HPS 的基本病理改变是肺血管异常扩张。肺血管扩张与门静脉压力升高所致的神经、体液因素有关。因此，降低门静脉压力，可改善肺内分流，减少神经和体液因素对肺血管的扩张作用，其增强氧合作用已得到证实。Selim 等认为TIPS 是治疗HPS 的一种有效方法，其改善症状，增强氧合作用及减少肺内分流之效果可达4 个月之久。Riegler 等对一例弥漫性肺内血管扩张不适合行血管栓塞的HPS 患者进行了TIPS 治疗，结果患者PaO2显著升高，低氧血症明显改善。但Coley 等也报道了一例患者行TIPs 治疗术后无反应，故其确切疗效尚待研究。

6.其他治疗

有人对1 例肝肺综合征患者应用大蒜治疗18 个月后患者氧合作用明显改善，症状减轻。也有应用血浆置换治疗者，其对肝肾综合征患者的动脉氧合作用有限。

综上所述，肝肺综合征目前尚无任何确实有效的治疗手段。由于肝肺综合征患者的基本病因是肝细胞功能衰竭，其患者的死亡原因通常也不是肺功能衰竭，多由于消化道出血、肾功能衰竭、肝性脑病、败血症等并发症而死亡。因此我们认为针对原发肝脏疾患的治疗尤为重要。在发生低氧血症的早期给予单纯吸氧或加用药物治疗有效的情况下，可采用保守治疗，如有条件行肝移植是最佳方案。目前普遍认为肝移植是疗效较为肯定、最有前途的方案。如果患者吸氧效果欠佳，经肺动脉造影等检查确诊有肺内局部肺血管扩张或动-静脉瘘者应尽早实行肺动脉栓塞治疗。对于伴有明显门静脉高压症的患者，也可采用TIPS 治疗。

预防

预后

慢性肝病、肝硬化患者至出现缺氧、呼吸困难等呼吸系统症状而明确诊断为肝肺综合征者多历经多年甚至10 余年[平均(4.8±2.5)年]，少数病人亦可在短期内急性发病，也有以呼吸困难为主诉就诊的病人，但仍可追寻到慢性肝病的征象。肝肺综合征一经确立已出现明显的低氧血症，其预后较差，多于2～3 年内死亡，其死亡原因常是肝脏疾病其他并发症所致。如果患者氧合作用较好，经过肝移植或随着肝功能的好转其低氧血症可自行缓解或改善，预后较好。如患者氧合功能严重恶化者预后极差，多在短期内死亡。

HPS 常呈慢性经过，虽不是肝硬化患者的直接死亡原因，但可明显加重病情，因而肝硬化患者，尤其是肝掌及蜘蛛痣阳性，门静脉高压者应注意HPS 的可能，及时发现并给予对症处理(如低流量吸氧等)，可改善患者的预后。

预防

积极有效地治疗肝脏原发病是预防本病的基础。