硝酸异山梨酯乳膏 , 英文名为Isosorbide Dinitrate Cream, 含硝酸异山梨酯(C6H8N2O8)应为标示量的90.0％～110.0％。 为乳剂型基质的白色或乳白色乳膏.治疗和预防心绞痛发作。也可用于治疗洋地黄类或利尿剂效果不满意的心功能不全。

基本信息

鉴别

含量测定

测定方法

药理毒理

药代动力学

禁忌

注意事项

临床研究

基本信息

拼音名：Xiaosuan Yishanlizhi Rugao

书页号：2000年版二部－844

本品　【性状】 本品。

【检查】 应符合软膏剂项下有关的各项规定（附录Ⅰ F）。

【类别】 同硝酸异山梨酯。

【规格】 10g:1.5g

【贮藏】 密闭，在阴凉处保存

【成份】硝酸异山梨酯，以无水油基质配制而成的含量为15%的乳膏

【适应症】1．

【用法和用量】宜自小剂量开始，逐渐增量。将乳膏按刻度挤出所需长度，均匀涂布于所给印有刻度的纸上，每格相当硝酸异山梨酯0.2g，将纸面涂药区全部涂满，即5cm×5cm面积，贴在左胸前区（可用胶布固定）一日1次（必要时8小时一次）可睡前贴用。

【不良反应】1．头痛，初用时易发生。2．低血压，伴有头晕、恶心呕吐、出汗甚至虚脱。3．有面部潮红、全身热感。4．偶发皮疹，甚至剥脱性皮炎。

【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇需要时可使用该药。是否在乳汁中分泌尚不清楚。

【儿童用药】尚未发现有关儿童用药的安全、有效治疗范围。

【老年患者用药】 老年人用该药无异常。

【药物相互作用】 1．硝酸异山梨酯可加强其他血管扩张剂的作用。与其他降压药合用可使硝酸异山梨酯的直立性低血压作用更为突出。2．消炎痛可抑制硝酸异山梨酯的扩张血管作用。

【药物过量】 药物过量的症状及治疗：过量可出现严重低血压、持续搏动性头痛、眩晕、心悸、面红、皮肤出汗、恶心、呕吐、晕厥、心悸、面红及皮肤出汗。出现上述症状时，应取平卧位，保暖，必要时吸氧或人工呼吸如出现高铁血红蛋白血症，可给予美兰（1%溶液）解救。

有效期：暂定二年。

鉴别

(1) 取本品适量（约相当于硝酸异山梨酯15mg），置分液漏斗中，加环己烷10ml、甲醇5ml 与饱和氯化钠溶液1ml ，振摇提取，分取甲醇液置另一加有5 ％硫酸铝钾溶液5ml 的分液漏斗中，用氯仿10ml提取；氯仿提取液用铺有无水硫酸钠的滤器滤过，滤液置水浴上蒸干，残渣加水1ml 与硫酸2ml，混匀，溶解后移至试管中，冷却，沿管壁缓缓加入硫酸亚铁试液3ml ，使成两液层，放置，接界面应显棕色。

(2) 取本品适量（约相当于硝酸异山梨酯2mg ），加新制的10％儿茶酚溶液3ml ，摇匀，滴加硫酸2ml ，加随振摇，即显暗绿色。

含量测定

对照溶液的制备 精密称取在105 ℃干燥至恒重的硝酸钾 34.25mg，置200ml 量瓶中，加水3ml 使溶解，加冰醋酸稀释至刻度，摇匀，即得（每1ml 相当200μg的C6H8N2O8）。 供试品溶液的制备 取本品适量（约相当于硝酸异山梨酯0.1g），精密称定，加冰醋酸20ml，置70℃水浴中使溶解，于15℃水浴中放置30分钟，用干燥滤纸滤过，滤器用冰醋酸洗涤，合并滤液与洗液，置50ml量瓶中，放置至室温，加冰醋酸稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml ，置另一50ml量瓶中，加冰醋酸稀释至刻度，摇匀，即得。 测定法 精密量取对照溶液与供试品溶液各1ml ，分别置于25ml量瓶中。另取冰醋酸1ml 作空白，各精密加苯酚二磺酸试液2ml ，摇匀，放置15分钟，加水10ml，置冰浴中冷却，缓缓加浓氨溶液8ml ，摇匀，放置至室温，加水至刻度，摇匀，照分光光度法（附录Ⅳ B）在405nm 的波长处分别测定吸收度，计算，即得。

测定方法

方法名称： 硝酸异山梨酯乳膏—硝酸异山梨酯的测定—分光光度法

应用范围： 本方法采用分光光度法测定硝酸异山梨酯乳膏中硝酸异山梨酯（C6H8N2O8）的含量。

本方法适用于硝酸异山梨酯乳膏中硝酸异山梨酯的测定。

方法原理： 取供试品与对照品溶液各1mL，分别置于25mL量瓶中，另加冰醋酸做空白，各精密加苯酚二磺酸试液2mL，摇匀，放置15min，加水置冰浴中冷却，缓缓加浓氨溶液8mL，摇匀，放至室温，加水稀释至刻度，摇匀，于405nm波长处测定吸收度，计算，即得。

试剂： 1.冰醋酸

2.苯酚二磺酸试液

3. 浓氨溶液

仪器设备： 可见分光光度计

试样制备： 1苯酚二磺酸试液

取新蒸馏的苯酚3g，加硫酸20mL，置水浴上加热6小时，趁其尚未凝固时倾入玻璃塞内，即得。用时可置水浴上微热使融化。

2.照品溶液的制备

称取在105℃干燥至恒重的硝酸异山梨酯34.25mg，精密称定，置200mL量瓶中，加水3mL使溶解，加冰醋酸稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液（每1mL相当200μg的C6H8N2O8）。

3.试品溶液的制备

取本品适量（约相当于硝酸异山梨酯0.1g），精密称定，加冰醋酸20mL，置70℃水浴中使溶解，于15℃水浴中放置30min，滤过，滤器用冰醋酸洗涤，合并滤液与洗液，置50mL量瓶中，放置至室温，加冰醋酸稀释至刻度，摇匀，精密称取5mL置另一50mL量瓶中，加冰醋酸稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。

注：“精密称取”系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一。“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。

注2：“水分测定”用烘干法，取供试品2~5g，平铺于干燥至恒重的扁形称瓶中，厚度不超过5mm，疏松供试品不超过10mm，精密称取，打开瓶盖在100~105℃干燥5小时，将瓶盖盖好，移置干燥器中，冷却30分钟，精密称定重量，再在上述温度干燥1小时，冷却，称重，至连续两次称重的差异不超过5mg为止。根据减失的重量，计算供试品中含水量（%）。

操作步骤： 1.供试品的测定

精密量取供试品与对照品溶液各1mL，分别置于25mL量瓶中，另加冰醋酸1mL做空白，各精密加苯酚二磺酸试液2mL，摇匀，放置15min，加水10mL，置冰浴中冷却，缓缓加浓氨溶液8mL，摇匀，放至室温，加水稀释至刻度，摇匀，于405nm波长处依法测定吸收度。

参考文献： 中华人民共和国药典，国家药典委员会编，化学工业出版社，2005年版，二部，p.711。

药理毒理

1．药理学：硝酸异山梨酯（ISDN）主要药理作用是松弛血管平滑肌。ISDN在体内代谢生成单硝酸异山梨酯（ISMN），后者释放氧化氮（NO），NO与内皮舒张因子相同，激活鸟苷酸环化酶，使平滑肌细胞内的环鸟苷酸（cGMP）增多，从而松弛血管平滑肌，使外周动脉和静脉扩张，对静脉的扩张作用更强。静脉扩张使血液潴留在外周，回心血量减少，左室舒张末压和和肺毛细血管楔嵌压（前负荷）减低。动脉扩张使外周血管阻力、收缩期动脉压和平均动脉压（后负荷）减低。冠状动脉扩张，使冠脉灌注量增加。总的效应是使心肌耗氧量减少，供氧量增多，心绞痛得以缓解。

2．毒理学：致癌、致突变及生殖力损害作用：动物（鼠）试验中，大剂量长期（2年以上）应用硝酸异山梨酯可产生肝纤维化及间质细胞瘤。大剂量有微弱的致突变作用。无致畸性。给予大鼠每日25mg-100/kg最大推荐剂量24个月，生育力未见明显减退。

药代动力学

硝酸异山梨酯主要经肝代谢，降解为2种代谢物：2-单硝酸异山梨酯和5-单硝酸异山梨酯（占60%）后者具有强的药理活性。是硝酸异山梨酯后期作用的主要来源。与硝酸甘油比较，硝酸异山梨酯血浓度高的多且稳定。本品可经皮肤吸收。贴膜产生稳定的血浓度。生物利用度约30%，作用持续16-24小时。

禁忌

1．脑出血或头颅外伤，因本品可使颅内压增高。

2．严重贫血患者应用本品，可能加重心脏负担。

3．青光眼患者禁用，因本品可增高眼内压。

4．心肌梗死患者有低血压及心动过速者。

5．肥厚梗阻性心肌病者应用硝酸盐可使其左室流出道压差增加。

6．严重肾功能损害。

7．严重肝功能损害，可增加变性血红蛋白危险。

8．在婴幼儿的胃肠道中，硝酸酯迅速转成为亚硝酸酯，后者可迅速吸收且对血红蛋白毒性非常大。

注意事项

1．连续使用硝酸异山梨酯时，部分患者的抗心绞痛效果和对血循环的作用会迅速产生耐药性。长期用药为保持疗效需增加剂量。

2．长期使用硝酸异山梨酯乳剂的患者，临时静脉注射该药的效果明显下降。

3．交叉过敏反应，对其他硝酸酯或亚硝酸酯过敏患者，亦可能对本品过敏。

4．长期使用本品血中硝酸盐类增多，变性血红蛋白也可能增加，尿中儿茶酚胺（肾上腺素和去甲肾上腺素）与尿中3-甲氧基4-羟基苦杏仁酸（VMA）值显著升高。

5．应用本品过程中应进行血压和心功能的监测。

6．用药期间从卧位或坐位突然站起时需谨慎，以避免突发体位性低血压。宜自小剂量开始，逐渐增量。

临床研究

【功效主治】 冠心病的长期治疗；心绞痛的预防；心肌梗死后持续心绞痛的治疗；与洋地黄和利尿剂联合应用，治疗慢性充血性心力衰竭；肺动脉高压的治疗。 【化学成分】 本品主要成分为：硝酸异山梨酯。其化学名称为：1,4,3,6-二脱水-D-山梨醇二硝酸酯。分子式：C6H8N2O8分子量：236.14

【药理作用】 药理学：硝酸异山梨酯（ISDN）主要药理作用是松弛血管平滑肌。ISDN在体内代谢生成单硝酸异山梨酯（ISMN），后者释放一氧化氮（NO），NO与内皮舒张因子相同，激活鸟苷酸环化酶，使平滑肌细胞内的环鸟苷酸（cGMP）增多，从而松弛血管平滑肌，使外周动脉和静脉扩张，对静脉的扩张作用更强。静脉扩张使血液潴留在外周，回心血量减少，左室舒张末压和和肺毛细血管楔嵌压（前负荷）减低。动脉扩张使外周血管阻力、收缩期动脉压和平均动脉压（后负荷）减低。冠状动脉扩张，使冠脉灌注量增加。总的效应是使心肌耗氧量减少，供氧量增多，心绞痛得以缓解。

毒理学：动物实验未观察到致癌和致突变现象。

【药物相互作用】 与其他血管扩张剂、钙拮抗剂、?受体阻滞剂、降压药、三环抗抑郁药及酒精合用，可增强本类药物的降血压效应。可加强二氢麦角碱的升压作用。同时使用类固醇类抗炎药可降低本药的疗效。

【不良反应】 用药初期可能会出现硝酸酯引起的血管扩张性头痛，还可能出现面部潮红、眩晕、直立性低血压和反射性心动过速。偶见血压明显降低、心动过缓和心绞痛加重，罕见虚脱及晕厥。

【禁忌症】 急性循环衰竭（休克、循环性虚脱）；严重低血压（收缩压＜90mmHg）；急性心肌梗死伴低充盈压（除非在有持续血流动力学监测的条件下）；肥厚梗阻型心肌病；缩窄性心包炎或心包填塞；严重贫血；青光眼；颅内压增高；原发性肺动脉高压；对硝基化合物过敏者