马来酸依那普利叶酸片商品名依叶片，本品为复方制剂，依那普利为血管紧张素转换酶抑制剂，具有舒张血管的作用，叶酸为B族维生素，是细胞生长和繁殖的必需物质。临床上用于治疗半胱氨酸水平升高的原发性高血压。

药品名称

主要成分

性状

药理毒理

药代动力学

适应症

用法用量

不良反应

临床研究

药品名称

马来酸依那普利叶酸片 简称 依叶片

【英文名】

Enalapril Maleate and Folic Acid Tablets

【汉语拼音】

Malaisuan Yinapuli Yesuan Pian

主要成分

本品为复方制剂，其组份为马来酸依那普利和叶酸的不同剂量组合。

性状

本品为黄色或淡黄色片。

药理毒理

药理作用

马来酸依那普利为第二代血管紧张素转换酶抑制剂，口服后在体内快速而完全地水解为依那普利拉(Enalaprilat)。后者主要是通过抑制在血压调节过程中起重要作用的肾素－血管紧张素－醛固酮系统而产生降低血压的作用。

叶酸为机体细胞生长和繁殖必需物质。叶酸经二氢叶酸还原酶及维生素B12的作用，形成四氢叶酸(THFA)，后者与多种一碳单位结合成四氢叶酸类辅酶，传递一碳单位，参与体内很多重要反应及核酸和氨基酸的合成。叶酸可作用于蛋氨酸循环，其一碳单位转化为甲基可使同型半胱氨酸重甲基化，生成蛋氨酸用于细胞甲基化反应及蛋白质合成。叶酸也可以通过一碳单位供体的作用来促进核酸合成。因此，外源性补充叶酸能够促进同型半胱氨酸甲基化过程，降低血浆同型半胱氨酸。

毒理研究

马来酸依那普利

在小鼠、大鼠、狗和猴中进行了一般毒性研究来评价依那普利的安全性。依那普利的急性毒性较低。在小鼠和大鼠中的口服半数致死量(LD50)大约是2000mg/kg。单剂量给予狗依那普利200mg/kg，在3或4天后导致死亡，而单剂量给药100mg/kg在两周的观察中未发现明显的变化。

给予大鼠依那普利10、30和90mg/kg/天长达一年，所有剂量组的大鼠均发生轻微的平均体重降低。30、90mg/kg/天剂量组的大鼠发生血清尿素氮升高，但是在肾脏中未发现与药物相关的组织学改变。大鼠体内的电解质发生了微小变化，90mg/kg/天组大鼠血清钾的微小增加，10mg/kg/天组大鼠血清钠和氯微小降低。在三个月的研究中，所有剂量组均出现肾脏平均重量轻微增加及心脏平均重量降低，但这些变化在一年的研究中未持续存在。

在大鼠中未发现药物引起的组织学改变，器官重量的差异可能与功能变化相关。给予大鼠依那普利90mg/kg/天并用生理盐水代替饮水，一月后与同样给药但给予自来水作为饮用水的大鼠相比，未发现体重降低或血清尿素氮升高。

在给予依那普利90mg/kg/天加低盐饮食的大鼠中可见毒性明显增加，包括死亡、体重降低、血清尿素氮、肌酐、钾和肾小管变性明显增加及血清氯的轻微降低。

给狗依那普利30mg/kg/天或更高的剂量时，主要的毒性特征是肾功能改变伴随死亡。这些改变包括肾小管变性、血清尿素氮和葡萄糖增加及血清氯降低。在给予较高毒性剂量90mg/kg/天时，狗出现了谷丙转氨酶、谷草转氨酶和/或碱性磷酸酶活性的增加。这些变化伴随着肝脏轻微的脂肪变性和肝小细胞坏死。给予依那普利15mg/kg/天为期一年，在狗体内未发现药物引起的变化。

经生理盐水用管饲法(25ml/kg每日两次)给予狗口服60mg/kg/天的依那普利，与未补盐的狗相比毒性明显降低。

给予猴依那普利30mg/kg/天共一个月，未出现与药物相关的变化。

基于上述研究，依那普利的毒性似乎主要与其药理作用有关。主要的毒性变化和肾小管变性的确切机制尚不清楚；但是普遍认为是由于过度的治疗效应而出现的长期明显低血压所致。研究表明，补盐能减轻依那普利的毒性及减弱其低血压作用，这支持毒性是与低血压相关而不是依那普利对肾小管细胞的直接毒性作用。依那普利与氢氯噻嗪合用时降压作用增加且毒性增强也支持低血压可能是引起毒性的主要原因。给予大鼠90mg/kg/天依那普利长达两年未引起肾脏损害，给予更敏感的种属狗15mg/kg/天依那普利共计一年，未出现药物引起的变化。这些研究表明依那普利的安全范围很宽。

对依那普利的潜在致畸作用也在大鼠和兔中进行了研究，并在大鼠中进行了它对生殖和发育影响的研究。

在受孕的第6天至17天，给予妊娠大鼠依那普利1200mg/kg/天(人用最大剂量的2000倍)，没有显示任何对胚胎的致死性或致畸形的作用。在1200mg/kg/天的剂量时胎儿的平均体重下降，但如果在此期间给妊娠大鼠饮用生理盐水代替自来水，则此剂量下胎儿的平均体重没有下降。给大鼠120mg/kg/天依那普利，未补充生理盐水胎儿的平均重量也没有受到影响。在低剂量组(12mg/kg/天)，母体的体重增长下降，而在剂量为1200mg/kg/天且补充生理盐水的大鼠中没有发现此情况。给大鼠1200mg/kg/天依那普利且补充生理盐水，血清尿素氮的升高也受到抑制，血清钾的升高部分受到抑制，而在低剂量100mg/kg/天(在妊娠大鼠中能检测的最低剂量水平)且未补充生理盐水的大鼠血清尿素氮升高。给予大鼠200mg/kg/天依那普利且未补充生理盐水，血清钾升高，而100mg/kg/天的剂量组未升高。

在兔受孕的第6天至第18天，给予依那普利30mg/kg/天(人最大剂量的50倍)且补充生理盐水时，依那普利无致畸作用。在此剂量水平(人最大剂量的50倍)，依那普利对母体和胎儿产生毒性作用。给予兔依那普利3-10mg/kg/天并补盐时，它对母体和胎儿没有毒性作用。

给予大鼠依那普利10-90mg/kg/天，无论对雄性或雌性大鼠都没有生殖功能的副作用。

依那普利和它的活性代谢物依那普利拉在体外抗球蛋白试验中，在检测的浓度范围内(未导致直接溶血)没有显示出抗球蛋白阳性反应。

无论在有无活性代谢物的情况下，依那普利或依那普利拉在Ames微生物致突变试验中均没有致突变的作用。

在下列的一般毒性研究中，依那普利也均为阴性结果，研究包括:Rec-分析，大肠杆菌回复突变分析，哺乳动物培养细胞姐妹染色单体交换，小鼠的微核试验，以及在体内进行的小鼠骨髓的细胞遗传学研究。

给予大鼠依那普利90mg/kg/天(人每天最大剂量的150倍)至106周，没有其致癌效应的证据。

给予雄性和雌性小鼠依那普利，剂量分别达到90和180mg/kg/天(人每天最大剂量的150和300倍)共计94周，没有显示出致癌效应的证据。

马来酸依那普利叶酸片

急性毒性、一般药理、大鼠长期毒性研究显示，与马来酸依那普利比较本品未发现新的毒性作用和毒性作用增加。

药代动力学

马来酸依那普利

依那普利口服后迅速吸收，1小时内达到血清峰浓度，吸收度大约为60%。

口服吸收后，依那普利快速而完全地水解为有效的血管紧张素转换酶抑制剂依那普利拉，依那普利拉达到血清峰浓度的时间大约为4小时。依那普利拉主要从肾脏排泄。尿液中的主要成分为约40%的依那普利拉及原型的依那普利。除了转换成依那普利拉外，没有证据表明依那普利有其它明显的代谢物。依那普利拉的血清浓度曲线显示其终末相延长，似乎和其与血管紧张素转换酶的结合有关。在肾脏功能正常的受试者中，口服依那普利4天后依那普利拉达血清稳态浓度。多剂量口服依那普利后，依那普利拉的累积有效半衰期为11小时。治疗剂量范围内，依那普利吸收和水解程度是相同的。

在犬进行的研究显示依那普利极少或不能通过血脑屏障；依那普利拉不能进入脑组织。大鼠多次口服依那普利后在任何组织均没有蓄积。给予14C-标记的马来酸依那普利后，在哺乳大鼠的乳汁中检测到放射性活性。给予妊娠仓鼠14C-标记的马来酸依那普利，发现放射性物质能通过胎盘。

叶酸

叶酸口服后主要以还原型在空肠近端吸收，5～20分钟即出现在血中，一小时后达高峰。叶酸由门静脉进入肝脏，以N5-甲基四氢叶酸的形式储存在肝脏中和分布在其他组织器官，在肝脏中储存量约为全身总量的1/3～1/2。治疗量的叶酸约90%自尿中排泄，大剂量注射后2小时，即有20%～30%出现于尿中。

马来酸依那普利叶酸片

在I期临床试验中，健康志愿者单次口服马来酸依那普利叶酸片5mg/0.4mg、10mg/0.8mg、20mg/1.6mg时，依那普利及活性代谢产物依那普利拉的药代动力学过程呈现良好的线性关系。依那普利Tmax在0.83～1.1小时，t1/2在0.92～2.24小时；依那普利拉Tmax在3.8～4.4小时，t1/2在7.47～9.98小时。药代动力学过程无性别差异。依那普利在体内主要经肾脏排泄。饮食有可能降低依那普利的吸收。

适应症

用于治疗伴有血浆同型半胱氨酸水平升高的原发性高血压。马来酸依那普利降低高血压病人的血压，叶酸可以降低血浆同型半胱氨酸水平。降低血浆同型半胱氨酸水平，是否能预防心脑血管事件的发生尚不明确。

用法用量

根据血压控制情况选择不同规格的马来酸依那普利叶酸片。通常推荐起始剂量为每日5mg//0.4mg，根据患者的反应调整给药剂量，或遵医嘱。

肝肾功能异常患者和老年患者酌情减量或遵医嘱。

不良反应

马来酸依那普利

一般情况下马来酸依那普利耐受性良好。在临床研究中，马来酸依那普利不良反应的总发生率与安慰剂相似，大多数轻微而短暂，不需终止治疗。

下列不良反应与应用马来酸依那普利片有关。

1．晕眩和头痛较常见。2%-3%的病人报告感觉疲乏和虚弱。少于2%的病人报告发生其它不良反应，包括低血压、直立性低血压、晕厥、恶心、腹泻、肌肉痉挛、皮疹和咳嗽。肾功能障碍、肾衰和少尿罕见。

2．过敏/血管神经性水肿

有报道在面部、四肢、唇、舌、声门和/或喉部发生血管神经性水肿，但罕见(参阅注意事项)

3．在临床对照试验中或药物上市后发生的极罕见不良反应有:

(1)心血管系统

心肌梗塞或脑血管意外，可能继发于高危病人的血压过低(参阅注意事项)。

胸痛；心悸；心律失常；心绞痛；雷诺现象。

(2)消化系统

肠梗阻；胰腺炎；肝功能衰竭；肝炎—肝细胞性或胆汁郁积性；黄疸；腹痛；呕吐；消化不良；便秘；厌食；胃炎。

(3)神经/精神系统

抑郁；精神错乱；嗜睡；失眠；神经过敏；感觉异常；眩晕；异常梦。

(4)呼吸系统

肺浸润；支气管痉挛/哮喘；呼吸困难；流涕；咽痛和声嘶。

(5)皮肤

多汗；多形性红斑；剥脱性皮炎；Steven-Johnson综合症；毒性表皮坏死松懈；天疱疮；瘙痒；荨麻疹；秃发。

(6)其它

阳痿；潮红；味觉改变；耳鸣；舌炎；视觉模糊。

临床研究

【功效主治】 各期原发性高血压 ；肾血管性高血压 ；各级心力衰竭，对于症状性心衰病人，本品也适用于提高生存率、延缓症状性心衰的进展、减少因心衰而导致的住院 ；预防症状性心衰，对于无症状性左心室功能不全病人，预防左心室功能不全病人冠状动脉缺血事件，本品适用于减少心肌梗塞的发生率，减少不稳定型心绞痛所导致的住院。 【化学成分】 本品主要成分为马来酸依那普利，其化学名称为N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸，(Z)-丁烯二酸盐。 其 分子式：C24H32N2O9 分子量：492.52

【药理作用】 本品为血管紧张素转换酶抑制剂。口服后在体内水解成依那普利拉(Enalaprilat)，后者强烈抑制血管紧张素转换酶，降低血管紧张素Ⅱ含量，造成全身血管舒张，引起降压。对Ⅱ肾型高血压、Ⅰ肾型高血压及自发性高血压大鼠模型均有明显降压作用。

【药物相互作用】 1 与利尿药同用使降压作用增强，但须避免引起严重低血压。

2 本品与利钾利尿药同用可减少钾丢失，但与保钾利尿药同用可使血钾增高。

3 本品与锂制剂同用可致锂中毒，但停药后毒性反应即消失。

【禁忌症】 对本品过敏者或双侧性肾动脉狭窄患者忌用。肾功能严重受损者慎用。

【产品规格】 5mg/片

【用法用量】 本药的吸收不受食物的影响，因此餐前、餐中或餐后服用均可。原发性高血压 根据高血压的严重程度，起始剂量为10-20 mg，每日1次。对轻度高血压，建议起始剂量为每日10 mg。治疗其他程度的高血压，起始剂量为每日20 mg。常用维持量为20 mg/日，根据病人的需要，可调整至最大剂量每日40 mg。肾血管性高血压 因这类病人的血压和肾功能对血管紧张素转换酶抑制剂可能特别敏感，应从较小剂量，如5 mg/日或以下开始治疗，然后根据病人的需要再对剂量进行调整，对于多数病人，服用20 mg，每日1次可收到预期的疗效。对近期使用利尿药治疗的高血压病人，建议慎用此药。与利尿剂联用治疗高血压 开始服用本品后可能发生症状性低血压，对于近期使用利尿药治疗的病人这种可能性更大，因这些病人可能有血容量不足或失盐，因此建议慎用。在开始使用本药2-3天前，应停用利尿剂治疗。如不可能，本药应从小剂量（5 mg/日或以下）开始，以确定其对血压的起始效应，然后根据病人的需要对剂量加以调整。 肾功能不全的用量 一般来说，应延长依那普利的服药间隔时间和/或减少其服用剂量。轻度损害(肌酐清除率30-80 mL/分) ：起始剂量5-10 mg/日 ；中度损害(肌酐清除率10-30 mL/分) ：起始剂量2.5-5 mg/日 ；重度损害(肌酐清除率<10 mL/分，通常这类病人需进行透析) ：于透析时使用2.5 mg。依那普利是可透析的，非透析期中的剂量应根据血压反应的情况来调整。心衰/无症状性左心室功能不全 有症状的心衰或无症状的左心室功能不全病人，本品的起始剂量为2.5 mg，并应在密切的医疗监护下服用，以确定其对血压的起始效应。本药通常与利尿剂（如合适的话，与洋地黄）合用治疗症状性心衰。在使用本药治疗心衰开始后，如果没有发生症状性低血压或症状性低血压已得到有效的处理，应根据病人的耐受情况将剂量逐渐增加到常用的20 mg维持剂量，1次或分2次服用。这一剂量调整可经过2-4周的时间完成。若仍存在部分的心衰体征和症状，剂量递增过程还可以加快。对于有症状的心衰病人，这种剂量方案可有效地减少死亡的发生。因曾有发生低血压和随后导致肾衰（更罕见）的报道，所以，在开始本品治疗的前后均应密切监测血压和肾功能。对用利尿剂治疗的病人，应在开始用本品治疗前尽可能减少利尿剂的剂量。开始用本品后出现低血压并不表示在本品的长期治疗中将再发生低血压，也不妨碍此药的继续使用。血清钾也应予以监测。