基本概况

外形特征

临床试验

功能主治

用法用量

药理毒理

基本概况

NATCO格列卫是甲磺酸伊马替尼片的商品名，用于治疗慢性髓性白血病和恶性胃肠道间质肿瘤。

外形特征

甲磺酸伊马替尼的化学名称为4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐，分子式为C29H31N7O·CH4SO3，分子量为589.7。 本品胶囊内容物为白色至类白色粉末。

临床试验

慢性髓性白血病临床研究

对费城染色体阳性的慢性髓性白血病急变期（髓性原始细胞危象）、加速期和经α-干扰素治疗失败的慢性期患者进行了三项开放、非对照性的II期临床研究。

在一项大规模、开放、对照的III期临床试验中，病人为新诊断的费城染色体阳性的慢性白血病（费城+CML）。对儿童和青少年的治疗在两项I期研究中进行。临床研究病例中，38%-40%患者的年龄≥60岁，10～12%≥70岁。

新诊断的慢性期：一项在之前6个月内首次诊断为CML的1106名患者入组的III期临床试验中，比较甲磺酸伊马替尼400毫克/天和α-干扰素（INF）5百万IU/m2/天+阿糖胞苷（Ara-C）20毫克/m2/天（10天/月）的疗效。80%的病人在服用试验药物前曾接受羟基脲的治疗，在试验的最初6个月，50%服用甲磺酸伊马替尼的病人和75%服用IFN-Ara-C的病人也同时继续服用羟基脲（平均分别为15和30天）。

在12个月后的中期分析，甲磺酸伊马替尼组和IFN-Ara-C组的完全血液学反应（CHR）分别为94.4%和54.6%，主要细胞遗传学反应为82.6%和20.3%，完全细胞遗传学反应为67.8%和7.4%。

采用经验证的FACT-BRM问卷评价生活质量, 甲磺酸伊马替尼组所有方面的评分均高于 IFN-Ara-C 组,　生活质量数据表明,　接受甲磺酸伊马替尼治疗的病人能够保持心情愉快。

a-干扰素治疗失败的慢性期患者：（532例，起始剂量400毫克，每日一次）60%的患者获得了主要细胞遗传学反应，42%获得了完全缓解，93%获得了完全血液学反应。

加速期：（235例，其中63%患者在加速期已接受过其他治疗，235例患者中77例接受甲磺酸伊马替尼400毫克，每日一次；158例接受600毫克，每日一次）。结果70%患者获得确切的血液学反应，28%患者获得完全血液学反应，25%患者获得主要的细胞遗传学反应（即分裂中费城染色体阳性细胞减少到<35%）18%获得完全细胞遗传学缓解。以血液学缓解为主要终点的分析，发现400毫克和600毫克剂量组之间无明显差异，但600毫克剂量组的细胞遗传学反应改善更明显，其持续时间更长。本研究中，600毫克剂量组的至疾病出现进展时间明显不同。

急变期（髓性原始细胞危象）：（260例，95例[37%]在进入加速期或急变期后均已接受过化疗，另165例[63%]此前未接受过化疗。223例开始治疗的剂量为600毫克, 每日一次）。以不同的完全血液学反应作为主要疗效进行统计，31%的患者获得了肯定的血液学反应（未接受过治疗患者为36%，经过治疗的患者为22%），15%患者观察到主要细胞遗传学反应。未接受和接受过治疗的患者的中位生存时间分别为7.7和4.7个月。

儿童和青少年：CML慢性期(15人)或CML急变期或费城染色体阳性的急性白血病(16人)共31名儿童患者入组一项剂量逐渐增大的I期试验, 其中28%的CML患者年龄在2-12岁, 50%在12-18岁。病人按下列剂量接受甲磺酸伊马替尼，260毫克/m2/天 (n=6)、340毫克/m2/天 (n=11)、440毫克/m2/天 (n=8) 和570毫克/m2/天 (n=6)。在获得了细胞遗传学资料的13例CML病人中，7人 (54%)获得完全细胞遗传学反应,　4人(31%)获得部分细胞遗传学反应, 其相当于85%的主要细胞遗传学反应率。另有8名患儿(3名CML,　4名急性白血病)进行另一项I期试验, 3人接受的剂量为173-200毫克/m2/天,4人接受的剂量约为260毫克/m2/天, 1人接受360毫克/m2/天的剂量。3名CML患儿中有两人获得完全细胞遗传学反应。与成人试验相比, 总共39名儿童中没有特别的安全性问题。

胃肠道间质肿瘤（GIST）的临床研究

对不能手术切除或转移的胃肠道间质肿瘤（GIST）病人进行了一项开放、随机、多国家参加的II期临床试验。在这项试验中，共入选147例病人并随机接受口服伊马替尼400 毫克或600 毫克治疗，每日一次，平均治疗6-12个月（不超过24个月）。这些病人的年龄在18-83岁范围内，病理诊断为C-Kit-阳性的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST），且不能手术切除和/或为转移性。

400 毫克组的缓解率为37%，600 毫克组为43.2%，没有完全缓解病例。

截止到平均随访7个月（7天-13个月）时，所有缓解的病人未出现病情进展。

功能主治

慢性粒细胞白血病、胃肠道间质肿瘤 甲磺酸伊马替尼是全球第一个获得批准的肿瘤发生相关信号传导抑制剂。

用法用量

口服胶囊制剂，1日1次。 甲磺酸伊马替尼用于慢性病期患者的推荐剂量为400mg/天或600mg/ 天。如患者对上述剂量能够 很好耐受，用药剂量可提高到600或800mg/天。慢性骨髓性白血病患者应尽可能长期地接受申磺酸伊马替尼的治疗。

药理毒理

作用机制/药效学特性

伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、费城染色体阳性（Ph+）的慢性髓性白血病（CML）和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。

此外，伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子（PDGF）受体、干细胞因子(SCF)，c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。

胃肠道间质肿瘤（GIST）细胞表达活性kit突变，体外实验显示伊马替尼抑制GIST细胞的增殖并诱导其凋亡。

临床前和临床资料提示，某些病人可能通过不同的机制产生耐药性。

临床前安全性数据

在经伊马替尼长期治疗后，大鼠机会性感染的发生率增加, 并且猴子体内通常被抑制的疟疾感染病情加重。

致突变性

在一项体外细菌(Ames test) 实验、 一项体外哺乳动物细胞分析(小鼠淋巴瘤实验)和一项体内大鼠微核实验中, 伊马替尼均没有显示任何基因毒特性。在一项体外哺乳细胞基因碎片（clastogenicity）分析中 (中国地鼠卵巢细胞染色体畸变)，当代谢激活时，发现伊马替尼有阳性的基因毒作用。出现在成品中的因生产过程而产生的两个中间产物在Ames实验显示致突变性，其中一个中间产物在小鼠淋巴瘤实验中也呈阳性。

生殖毒性

一项生殖力实验中， 连续70天给予雄性大鼠60mg/kg(约相当于最大临床剂量800mg/天)，睾丸和副睾的重量减轻， 同时精子的活动度降低。狗口服剂量>30mg/kg时，也观察到其精子的产生有轻度到中度降低。 在一项雌性大鼠的生殖力研究中, 交配和孕鼠的数量没有变化， 但是在剂量60mg/kg而不是≤20mg/kg时, 植入后胎儿的死亡明显增加, 同时活胎数降低。

在一项大鼠围产期的发育研究中，口服给予45mg/kg/天, 死胎的数量和出生后第0天到第4天之间死亡的数量增加。F1代仔鼠给予同样的剂量, 从出生到终点解剖, 平均体重降低。F1代的生殖力没有受到影响，但注意到45mg/kg/天剂量组吸收的数量增加， 同时能够生育的胎儿的数量降低。母代动物给予45mg/kg/天, F1代给予15mg/kg/天(临床最大剂量800mg的1/4), 是没有毒性作用的剂量水平。

在器官形成期给予大鼠伊马替尼≥100mg/kg有致畸作用, 该剂量约相当于临床最大剂量800mg/天的1.5倍。致畸作用包括露脑和脑彭出, 以及缺失/缺损额骨和/或缺失顶骨。在≤30mg/kg组没有观察到上述作用。