计算中药学

概述

中药是指在中医药理论指导下，用于预防、治疗疾病的各种药物，包括中药材(植物、动物和矿物)、中药饮片和中成药等。中药物种的多样性和多原性，中药成分的丰富性和复杂性，中药配伍的灵活性和多变性，中药信息资源的急剧增长和海量资料的挖掘和整理，中药研究现有实验技术的局限和不足等等，决定了中药研究不可想象的复杂性和艰巨性。因此，我们认识到要正确理解构成中药复杂系统的要素（组成成分）、要素间的相互作用及其个体和整体的效应，需要改变常规的思维方式，在现有的医药学实验科学方法的基础上，应用计算科学及其方法，处理中药研究中关键的科学问题。这就是所谓“计算中药学”的来由。

计算中药学（Computational Chinese Materia Medica，CCMM）是一门综合应用计算方法来研究中药问题的交叉学科。计算中药学是在中医药理论指导下，以中药为研究对象，以中药学、中药化学、中药药理学、化学信息学、生物信息学、化学生物学、药物生物信息学等知识链为基础，综合应用计算机技术、信息技术、人工智能技术、分子模拟技术、数据库技术、计算机药物辅助设计、系统生物学、复杂网络系统等现代科学、技术和方法，通过收集、整理、学习、分析、挖掘中药蕴藏的丰富的信息资源，尽而预测、揭示、诠释中药独具的深刻的科学内涵和防病治病的科学原理。同时，可以指导临床进一步合理用药，也可以为发现新的中药提供线索，进而丰富中医学和世界药学宝库【1】【2】【3】。

计算中药学研究领域包括：计算中药药性学、计算中药药效学、计算中药方剂学、计算中药药代学、计算中药毒理学、计算中药新药学等。计算中药学是一门新兴的学科，是中药现代化研究的一个重要组成部分；也是中药学的一个重要分支学科。

1．计算中药药性学(ComputationalMedicinal Property of CMM )

中药作用于特定生物体后，通过其药性在四维世界（时间维、空间三维）中分别对特定生物体亚健康和病理状态产生诱导、刺激、扰动、调节、平衡等一系列作用的综合效应，最终趋使特定生物体恢复内环境和谐，与外环境协调的正常生理状态。中药药性在四维空间对特定生物体的作用，其本质是是中药中发挥特定药性的化学分子集合的作用【4】。

计算中药药性学(ComputationalMedicinal Property of CMM )是运用化学、信息、计算（机）方法，基于微观层面，即有效成分或分子层面，研究中药药性的学科，是计算中药学的一个重要分支学科。它重点研究中药四气、五味产生的物质基础；四气、五味物质基础的作用对象、作用规律与作用机制；物质基础与中药性味、物质基础与中药功能、中药性味与功能之间的相互关系。与此同时，也研究中药四气、五味物质基础作用对象—蛋白的结构与功能。现在各种生化、药理机制已经进入分子微观的阐释阶段，而中药作为一种历史悠久，疗效显著的传统医药，其药性理论、作用机理都不甚明确。计算中药药性学的出现，对中药药性理论的现代科学诠释无疑是一个有力的补充。

近年来，我们开展了中药寒热性质预测系统的研究。在中药寒热性质化学解析的基础上，构建了中药寒热性质的计算机预测模型，可用于民族民间草药、外国草药的寒热性质预测。

同时对辛味中药与嗅觉受体的生物相关性进行了研究。研究了中药五味的与人体相互作用的生物学基础。重点对辛味中药与嗅觉受体（GPCR）的生物相关性进行了分子模拟的研究【5】。

2．计算中药药效学（ComputationalPharmacodynamics of CMM ）

计算中药药效学是在中医药理论指导下，运用化学、信息、计算方法，在分子水平上，研究中药化学成分与靶标（蛋白）相互作用规律，进而阐明中药的有效成分及其作用机制的科学。计算中药药效学是计算中药学的重要组成部分。计算中药药效学的学科任务是阐明中药的有效成分及其作用规律，为中药药效学的分子、细胞和整体水平的实验研究提供科学依据，为中药防治疾病的物质基础给予科学的诠释，同时也为中药走向世界奠定一定的基础。

计算中药药效学的研究思路是在中医药理论指导下对中药中相对明确且肯定的药理作用，应用数据挖掘、知识发现等方法，建立中药功能主治与现代药理作用相对应的关系。如清热类中药，其主要药理作用有：抗病原微生物作用、抗细菌毒素作用、解热作用、抗炎作用、对免疫功能的影响等。根据上述药理作用，分别建立其分子药理模型，研究中药的药效物质基础及其作用机制。研究内容及方法包括：（1）针对单一靶点的研究：以中药抗炎作用为例（以下同）。针对与炎症相关的单一靶点进行研究。如以COX-2为作用靶点，发现中药中具有抗炎作用的有效成份及其机制。（2）针对多个靶点的研究：针对与炎症相关的多个靶点进行研究，如以COX-2、NFκB为作用靶点，分别发现中药中具有抗炎作用的有效成份及其机制。（3）针对某个信号通路的研究：针对与炎症相关的某个信号通路进行研究。如以炎症及炎症介质产生的信号通路中所有的靶点为作用靶点，分别发现中药中具有抗炎作用的有效成份及其机制。（4）针对系统生物网络的研究：以脓毒症为例，脓毒症的发病与多个系统有关。以脓毒症系统生物网络中的各主要生物靶点为重点研究对象，以次要靶点为辅助研究对象，发现中药中抗脓毒症的有效成分，同时对中药抗脓毒症的作用机理给出解释【6】【7】。

3.计算中药方剂学(ComputationalChinese Medical Formulas )

计算中药方剂学旨在通过对中药组方原则的深入讨论与研究，给予中药方剂的现代含义，并为创制新概念的中药方剂奠定基础。计算中药方剂学的学科任务是探讨与研究中药方剂的组方原则，如君臣佐使原则，并在此基础上创制新的中药方剂。研究内容包括：（1）中药方剂药效物质基础（有效成分）的研究。（2）中药方剂中君、臣、佐、使有效成分的分类研究。（3）中药方剂君、臣、佐、使有效成分相互作用的研究。（4）中药方剂中化学成分间相互作用（络合、聚集、超分子、共沉淀等）的研究。（5）利用已知的作用明确的有效成分研究蛋白的功能【8】【9】【10】。

围绕计算中药方剂学，我们开展了中药方剂网络的构建。 中药方剂网络用于解析中药药味之间的成方联系，并阐述了“十八反十九畏”配伍禁忌理论的科学基础。

同时，通过利用同源模建、分子对接，药效团搜索等相关技术，对中药复方血必净与黄连解毒汤治疗脓毒症的药效物质基础进行了全面的解析【11】【12】。

4.计算中药药代学（Pharmacokinetic of CMM ）

计算中药药代学是在现代药物代谢动力学原理的指导下，通过信息学和计算机的方法对中药的药效成分进行ADME的预测和评价的科学。其学科任务旨在阐明中药化学成分在体内的吸收、分布、代谢和清除的规律，侧重计算机和信息学方法的运用。研究内容包括：（1）药代动力学特征简单评估（五规则，rule of five）（2）脑血分配系数（血脑屏障穿透性）。（3）肠通透性。（4）水溶性。（5）代谢稳定性（人体CYP3A4）。（6）代谢途径预测。（7）Caco-2细胞吸收。（8）人体血浆白蛋白结合能力。（9） hERG抑制。（10）人细胞色素P4502D6酶结合。（11）代谢产物预测。（12）首过效应预测。

5.计算中药毒理学

计算中药毒理学（Computational Toxicology of CMM ）运用计算机方法对中药的化学成分进行毒性评估与预测，以此判断和估计中药可能存在的毒性，进行毒理学预测。研究内容包括中药急性毒性预测、三致实验模拟、慢性毒性评估等。研究方法涉及QSAR、模式识别方法和专家系统等。

6.计算中药新药学

计算中药新药学（Computational New Drug from CMM ）是融汇计算中药学各学科的研究成果，致力于从中药中发现新药的综合性应用学科。她以化学、信息、计算为技术支撑，旨在通过对中药的系统研究从中发现并开发出新药。研究内容包括：（1） 基于数据库和数据挖掘的中药新药发现；（2）基于靶点的中药新药发现；（3）基于配体的中药新药发现：（4） 基于计算组合化学的中药新药发现；（5）类药性的评价；（6）中药新药ADMET预测；（7）中药新药的综合评价（成药性、ADME特征、毒性预测、药效学及靶点确认）；（8）中药分子复方概念、实现途径及方法学研究【13】；（9）基于中药有效成分（群）的中药组方设计技术及其应用【14】。

近年来中药研究与化学、信息学、计算科学走的越来越近，他们之间的交叉与融合催生了计算中药学。我们相信计算中药学基本概念、学科任务、研究思路、实现途径的提出与科研的实践，会对中药科学研究工作带来新的启迪，并将激励更多的人参与其中，为中药现代化的发展贡献力量。计算中药学（我们称之为“干法”）与实验中药学（我们称之为“湿法”）干湿结合，相互补充，相互印证，将会进一步加速中药现代化发展的进程，加快中药走向世界的步伐，最终阐明中药防治疾病的科学道理。

参考文献

1．3D-QSAR Studies on a class of IKK-2 inhibitors with GALAHAD used to develop molecular alignment modela，QSAR. Comib. Sci，2008，27(9) :1113.

2． Current Mathematical Methods Used in QSAR/QSPR Studies，Int. J. Mol. Sci.，2009，10: 1978.

3． QSAR studies on imidazothienopyrazines as IKK-B inhibitors: from 2D to 3D, J. Chemometrics.，2009，23: 304.

4． 中药药性与中药药性物组学，中国中药杂志，2008，33（13）：10-12.

5． GPCR的计算机模拟研究，生命的化学，2009，29（3）：422．

6． IКB 激酶—β抑制剂的研究与开发，药学服务与研究，2009，9（1）：22.

7．.新结构类型环氧化酶-2抑制剂的研究，中国新药杂志，2008，17（9）：719.

8．中药复方现代研究新技术新方法的进展,中国中西医结合杂志,2005,25(11):1050-1052.

9．CADD技术在中药及复方研究中的应用探讨，世界科学技术-中医药现代化，2007，9（6）：22-24

10．现代信息技术在中药复方研究中的应用,中国中药杂志,2007,32(13):1260-1263.

11．血必净抗炎作用药效物质基础和多靶点作用效应，Acta. Phys. -Chim. Sin.，2009，25(9)：9.

12．计算机虚拟筛选技术对黄连解毒汤药效物质功能分群的研究，医药导报，2008，27（1）：23-25.

13．一种中药复方药效物质基础的虚拟筛选方法，发明专利，申请号：200610130709.9 .

14.一种基于中药有效成分群的中药组方设计技术, 发明专利，申请号：2008100536032.