| 词条 | 肝纤维化 |
| 释义 | § 介绍 肝纤维化 肝纤维化（hepaticfibrosis）是指肝脏内弥漫性细胞外基质（特别是胶原）过度沉积。它不是一个独立的疾病，而是许多慢性肝病的共同病理过程。几乎各种慢性肝脏疾病均可引起肝纤维化，其病因大致可分为感染性（慢性乙型、丙型和丁型病毒性肝炎，血吸虫病等），先天性代谢缺陷（肝豆状核变性、血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症等）及化学毒物性（慢性酒精性肝病、慢性药物性肝病）及自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎等。 肝纤维化是一种常见的慢性进行性肝病。肝脏星形细胞(Hepatic stellate cell ,HSC)的激活、增殖以及细胞外基质的沉积是肝纤维化的两个重要环节。血小板衍生生长因子(Platelet-derived growth factor,PDGF)能够强烈刺激肝星形细胞的增殖、迁移，促使其胶原的产生和沉积，在肝纤维化发生发展中起着非常重要的作用。因此抑制PDGF的产生或对其作用进行拮抗是抗肝纤维化的重要途径。 § 概述 肝纤维化在正常肝组织中，各种细胞及细胞外基质成分有精确的相对比例和特定的相对空间位置，通过细胞之间、细胞与细胞外基质之间的信号传递精确地调控着其结构、功能和代谢状态，成为一个相对稳定的微生态系统（ecosystem）。从动态的观点来看，纤维增生（fibrogenesis）是指各种细胞外基质合成增加，而纤维分解（fibrolysis）则是指细胞外基质的降解过程；肝纤维化的发生、发展和转归取决于二者的“净效应”。急性肝损害所致肝脏纤维增生是机体对于肝实质损伤的一种修复反应，一旦病因去除则过多的细胞外基质被降解，肝组织内细胞与基质成分恢复正常，因而不产生肝脏纤维化。但慢性肝病所致的持续或反复的肝实质炎症坏死可引起纤维结缔组织大量增生、而其降解活性相对或绝对不足，因此大量细胞外基质沉积下来形成肝纤维化。如果肝纤维化同时伴有肝小叶结构的破坏（肝再生结节），则称为肝硬化。但是，在临床上难以将两者截然分开，因为慢性肝病由肝纤维化到肝硬化是一个连续的发展过程。近年的基础和临床研究表明，如果能给予有效的病因治疗，或能直接抑制细胞外基质的合成和/或促进其降解，则已经形成的肝纤维化甚至早期肝硬化也是可以逆转的。 肝纤维化是一种伴随多种慢性肝病的肝脏病变，目前还没有被认为是一种独立的疾病。为理解纤维化，我们打个通俗的比方。假如我们体表的某处皮肤被弄破了，就会有伤口，等到伤口长好了，会留下疤痕。这种疤痕由纤维组织形成，结疤的过程就叫纤维化。如果伤口小、切口整齐，缺损部分主要由原来的皮肤组织增生来修复，形成的疤痕就少，纤维化程度轻；反之伤口大、切口不齐，缺损部位不得不由纤维组织来填充，这样形成的疤痕大，纤维化程度较重。肝纤维化情况类似于这种结疤的过程，不过结疤的场所是在肝脏。肝脏内因炎症而损伤的肝细胞坏死后被机体清除，缺损的部位如被增生的肝细胞修复，则肝纤维化程度轻甚至没有纤维化；缺损的部位如被增生的纤维组织填充，肝纤维化程度就较重；如果纤维组织不断增生，侵入肝组织内，破坏正常肝组织的结构，形成许多由纤维组织包绕的结节，肝脏质地变硬，这就是肝硬化。可见肝纤维化是一种病理过程的概念，肝纤维化和肝硬化之间是一个由量变到质变的关系。病理专家们把肝纤维化的病理改变划分为4个等级，称为“期”，用S表示。S1表示肝纤维化程度最轻，S4表示肝纤维化程度最重，已达到早期肝硬化的程度。 第一是由于肝纤维化的存在，使得正常肝细胞之间的血液微循环通道因纤维组织成分的沉积而造成循环障碍，影响肝细胞的血液供应，使因炎症受损的肝细胞不易修复甚至加重损伤，直至功能正常的肝细胞愈来愈少，最后导致肝功能衰竭，严重者会导致死亡。 第二是因为肝组织结构的破坏，使肝内血管受压扭曲、闭锁或动脉与静脉之间出现“短路”吻合，造成门静脉系统血管阻力增大，形成门静脉高压，导致脾肿大、腹水生成和胃底食管静脉曲张，对上消化道会有一定的影响，病情严重还会出现上消化道出血，上消化道大出血是致命的并发症。 § 临床药物应用 肝纤维化肝纤维化是多种慢性肝病的共同病理基础，表现为肝脏细胞外基质合成增多，降解减少。抗肝纤维化的药物治疗主要包括：（1）针对原发病去除致病因素，如抗乙型肝炎、丙型肝炎病毒治疗、抗血吸虫治疗、戒酒等。（2）针对肝纤维化本身的治疗，如通过抑制炎症或脂质过氧化，或者抑制肝星状细胞的增生活化，以及促进胶原降解等。目前已发现了具有抗纤维化作用的药物，其中很多仅在各种动物模型中验证了效果并且探讨了机制。在这里我们重点讨论的是已经在各种临床慢性肝病中应用过的抗纤维化药物，特别是探讨了近5年来进行的临床试验中这些药物的疗效。 1、皮质类固醇激素：皮质类固醇常被用做各种肝病时的抗炎症药物，但是目前仅在两类慢性肝病时证实有效。一类是自身免疫性肝炎，2004年Czaja等报道87例自身免疫性肝炎患者应用皮质类固醇平均治疗5年的结果，通过对325个肝活组织样本分析提示，53%患者的纤维化积分改善，26%患者纤维化无进展。与以前报道的临床疗效一致。另一类是重症酒精性肝炎特别是对有脑病症状的患者，类固醇短期治疗者存活期延长，但2006年Phillips等报道认为这种对生存率的提高在1年后变得不再显著。 2、秋水仙碱：是一种植物碱类，其机制是通过抑制胶原分泌过程中的微管聚合达到抑制纤维化的目的。从1986年开始报道对原发性胆汁性肝硬化患者的许多生物化学指标有改善，但是没有减轻纤维化。然而1988年Kershenobich等报道了秋水仙碱治疗酒精性肝炎和其他多种肝病纤维化患者的随机双盲临床试验，对100例患者随访了14年，结果表明秋水仙碱不仅可以改善纤维化，还可以显著提高患者生存率。但是此项研究被质疑方法学有问题而没有常规应用于临床。随后进行的多项荟萃分析和2005年Morgan等用秋水仙碱治疗酒精性肝硬化的随机双盲临床试验中，秋水仙碱对于纤维化和生存率均没有明显改善。 3、水飞蓟素：水飞蓟素是植物乳蓟的活性成分，可以有抗脂质过氧化和纤维形成的作用。所有临床研究证实其使用是安全的，但是对抗纤维化的结果不一致。Ferenci等报道在酒精性肝硬化中，水飞蓟素可以降低病死率，早期肝硬化缓解。但Parés等报道200例肝活组织检查或腹腔镜证实有酒精性肝硬化的患者，进行随机双盲安慰剂对照试验，结果却不支持水飞蓟素可以改善酒精性肝硬化患者的生存率。2002年Lucena等其他小样本研究也发现6个月的短期临床治疗仅有抗脂质过氧化等作用。肝纤维化4.干扰素（干扰素α和干扰素γ）：Poynard等报道四个临床试验的3010例初治的丙型肝炎纤维化患者用干扰素α联合利巴韦林治疗24周，以METAVIR积分减轻最少1期为标准，大多患者的纤维化都比治疗前有所减轻。入组时有肝硬化的患者中，49%有肝硬化逆转。纤维化的减轻与开始的纤维化程度、对病毒应答率、病毒水平与年龄和体重均有关。干扰素γ虽然抗病毒的效果弱于干扰素α，但是可以通过抑制星状细胞的细胞外基质合成等机制产生抗肝纤维化效果。Muir等报道对20例干扰素α治疗无效或不能耐受的丙型肝炎患者，用干扰素γ治疗24周，治疗前后做肝穿刺检查。结果提示应用干扰素γ是安全的，有30%的患者有纤维化改善。Weng等用干扰素γ治疗99例乙型肝炎肝纤维化患者，疗程9个月，通过肝活组织检查，治疗组有63%，对照组有21%的患者肝纤维化有改善。 5、熊去氧胆酸：熊去氧胆酸可以通过稳定细胞膜的细胞保护作用减轻炎症和纤维形成。Poupon等对367例原发性胆汁性肝硬化患者用熊去氧胆酸治疗2年，随机对照研究提示可以减轻纤维化，特别是在开始阶段Ⅰ/Ⅱ期的早期的患者，可以显著改善纤维化的进展。除了原发性胆汁性肝硬化以外，熊去氧胆酸可以减轻儿童的家族性肝内胆汁淤积和囊性纤维化的纤维化形成。Lindor等报道166例非酒精性脂肪性肝炎患者的随机、安慰剂对照研究，随访2年的配对肝活组织检查，提示熊去氧胆酸对肝纤维化，甚至对脂肪肝和炎症坏死均没有改善。Dufour等应用熊去氧胆酸和维生素E联合治疗非酒精性脂肪性肝炎患者的研究，结果提示2年的治疗仅可以改善实验室生物化学指标和脂肪肝程度。 6、多不饱和磷脂酰胆碱：对肝脏炎症和纤维形成中的氧化应激过程进行有效的抗氧化作用。Lieber等报道对789例酒精性肝病患者的随机、双盲、安慰剂对照试验中，观察持续2年时间后，由于没有料想到入选患者的平均每日饮酒量从224g乙醇减少至35g乙醇，结果显示多不饱和磷脂酰胆碱没有比安慰剂更显著地改善纤维化，但是对一些亚组患者多不饱和磷脂酰胆碱可以降低转氨酶和胆红素。 7、白细胞介素（IL）-10：IL-10是抗炎和免疫抑制的细胞因子，通过减少炎症前细胞因子肿瘤坏死因子α和IL-1等减轻炎症反应，并使T细胞向Th2转化。Nelson等报道IL-10治疗抗病毒无效的30例丙型肝炎肝纤维化患者的1年试验中，IL-10可以减轻肝内炎症和纤维化，但是HCV-RNA从治疗开始的12.3mEq/ml增加到38mEq/ml。这使得病毒性肝炎患者长期应用IL-10受到了质疑。 8、氯沙坦：肾素-血管紧张素-醛固酮系统在纤维化形成中有重要作用。其主要的效应因子血管紧张素Ⅱ可以通过诱导转化生长因子β1表达刺激胶原沉积。应用血管紧张素转换酶抑制剂氯沙坦可以观察到肝组织纤维化程度减轻。Yokohama等观察了7例非酒精性脂肪性肝炎合并高血压的患者，口服氯沙坦48周后有4例肝组织学纤维化改善，与丙型肝炎肝硬化后肝移植患者的回顾性试验研究结果相似。 9、吡非尼酮（Pirfenidone）：2005年Azuma报道包括107例肺间质纤维化患者的随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，结果提示患者的氧和能力显著改善，肺功能急性加重频率显著降低，治疗组生存率显著提高。随后在多种肝纤维化动物模型中证实了吡非尼酮可阻断纤维化，表现为病理纤维化评分改善、组织胶原含量降低、α-平滑肌肌动蛋白阳性细胞减少等，同时伴有转化生长因子β1表达下降、促进胶原降解的基质金属蛋白酶表达上调等。2006年Armenda'riz-Borunda等报道应用吡非尼酮（1200mg/d）治疗丙型肝炎肝硬化患者15例的小样本临床研究，疗程12周，治疗前后肝活组织检查比较，53%患者肝脏炎症指数改善，30%Ishak肝纤维化分期降低，60%患者脂肪变性好转。 10、复方牛胎肝提取物：蔡卫民等做了复方牛胎肝提取物片治疗大鼠肝纤维化的实验研究，结果显示：治疗组大鼠死亡数和肝纤维化组织学半定量计分，明显低于对照组。李谦等采用多中心、自身对照研究，观察复方牛胎肝提取物片治疗115例肝纤维化患者的效果，患者口服复方牛胎肝提取物片2片/次，3次/d，治疗24周，治疗前均做肝活组织检查，其中有38例患者在治疗后再次做肝活体组织检查。结果显示：血清肝纤维化标志物透明质酸、层黏连蛋白、Ⅳ型胶原蛋白，治疗后24周和36周，较治疗前（0周）比较显著降低，差异有统计学意义。肝活组织病理检查显示，治疗后肝组织纤维化分期比治疗前有明显降低（P<0.01）。 § 诊断 肝纤维化肝纤维化是由于各种慢性肝病进展中肝内纤维生成和降解失去平衡，使过多的胶原在肝内沉积所致，常伴有炎症，并可发展为肝硬化。近年来有关肝纤维化的诊断和治疗有一些进展。 1、肝活检病理学检查仍是诊断肝纤维化的金标准，是明确诊断、衡量炎症活动度、纤维化程度以及判定药物疗效的重要依据［1］。目前一般采用半定量计分系统。但是，由于肝纤维化在肝内分布不均匀，而且肝穿刺组织仅占全肝的五万分之一，可造成诊断误差。因此强调肝活检标本至少15mm，并包含6个以上汇管区。Bedossa等［2］研究表明：按METAVIR计分系统标准，如肝穿组织为15mm，肝纤维化诊断符合率为65%，如肝穿组织为25mm，符合率为75%，因此主张不少于25mm。另外肝活检是一种创伤性检查，穿刺后疼痛（24.6%)以及其他并发症使半数左右患者不愿接受该项检查。因此探索以非创伤性检查替代肝穿刺活检成为当务之急。 2、生化学检测：血清HA、LN、PCIII、CIV可反映肝纤维化程度，特别是HA和PCIII对早期肝纤维化的价值最高，同时也受肝脏炎症程度的影响。但有认为慢性丙肝患者HA水平与纤维化分级呈正相关，与肝脏炎症活动关系不大。也有认为CIV水平和肝纤维化及门脉高压程度关系较大，而与肝脏炎症活动关系较小。蔡卫民等［3］利用ROC曲线，对60例慢性乙肝患者肝活检病理组织学检查结果与血小板衍生生长因子BB(PDGFBB)、转化生长因子β1(TGFβ1)、基质金属蛋白酶抑制剂1(TIMP1)、基质金属蛋白酶1(MMP1)、HA、PCIII、CIV、LN和外周血单核细胞（PBMC）进行比较，结果表明：HA、PCIII、CIV、LN有一定价值，血清PDGFBB的诊断价值最大。在筛选肝纤维化患者时，以血清PDGFBB和TIMPlmRNA联合检测最佳。另外国内外学者提出YKL40(人类软骨蛋白39）可用于评价肝纤维化程度［4］。肝纤维化近年来推出的Fibrotest(FT)和ActiTest(AT)系统提供了评价肝纤维化的简便、非创伤性的检查方法，FT通过检测血中载脂蛋白A1、α2巨球蛋白、触珠蛋白和总胆红素，能简便、快速、准确定量评价肝纤维化的程度（FT值为0.00~1.00)，而ActiTest(AT）系统，通过检测ALT和GGT，能定量评价肝脏的炎症坏死的程度(AT值也是0.00~100)［5-7］。Naveau等［6］对摄入酒精＞50g/d（平均100g/d)的221例患者同时行肝穿刺活检、FT和HA检测。肝穿刺活检按METAVIR系统分级，其中明显肝纤维化（F2~F4)占63%。 FT的平均值：F0=0.29；F1=0.29；F2=0.40；F3=0.53；F4=0.88(除F0和F1之外，其余各组之间P值均＜0.05）。而HA对F2和F1以及F2和F0之间无统计学上差异。对F4的诊断，FT和HA的UROC(areaundertheROCcurves）都非常高，分别为0.95和093。Myers等［8］对209例HBV患者进行研究，其中61例（29%）纤维化分期为F2~F4，FT能正确作出评价（AUROC为0.78±0.04)。 FT积分在≤0.20和＞0.80之间者，对肝纤维化的阳性和阴性预测值都是92%。因此认为只需要对FT＞0.20和≤0.80之间的患者进行肝穿刺，以明确肝纤维化及其程度。Poynard复习了16篇文献后指出：对慢性HCV患者来说，FT和AT可以取代肝穿刺对肝纤维化和炎症坏死状况作出评价，肝穿刺应作为第二线，仅适用于对FT和AT结果有高度怀疑者［9］。 3、影像学检查：B超对肝脏表面、肝脏回声、肝静脉、肝边缘和脾脏面积5项参数与肝纤维化分期有很好的相关性，但对1~3期较难区分。也有人认为门静脉主干、门静脉每分钟血流量参数、脾厚度、脾静脉宽度及肝右叶最大斜径等参数的改变与肝纤维化的程度有较好的相关性［1］。肝纤维化彩色多普勒超声有助于评价肝纤维化的程度，因为肝纤维化时，肝动脉血流速度增加，门静脉血流速度减慢，因此二者（A/V）的比值能更全面地反映肝纤维化的血流动力学变化，优于单纯测定门静脉流速或肝静脉频谱改变的检测。Fibroscan(FS)是近年来推出的单维瞬变弹性图，是以超声（5MHz)和低频弹性波(50Hz)结合的测量组织硬度的仪器。由于肝脏的硬度与肝纤维化相关，因此反射波kPa越高，肝纤维化程度越重。Sandrin等［10］报道：FS的反射波≤5.1kPa者，93％患者纤维化程度属于F0或F1，如反射波≥7.6kPa，94％患者纤维化程度≥F2。Zio1等［11］报道：5例反射波≤3kPa者，都是F1，而将反射波8.74kPa、9.56kPa和14.52kPa作为F≥2,F≥3和F=4的阈值，对肝纤维化有较高的敏感性和特异性。因此对反射波≥8.74kPa的患者需要治疗，无需进行肝穿刺。FS的局限性是不适用于腹水患者、肋间隙狭窄以及肥胖者。Castera等.［7］.对183例慢性丙肝患者，同时检测FS、FT和ARPI，并和肝穿刺活检作对照。 按METAVIR分级F1=47;F2=53;F3=37;F4=46。FS值：F≥2=7.1kPa;F≥3=95kPa；F=4=12.5kPa。结果显示：FS是检测肝纤维化的简单而有效的方法；同时检测FS和FT并与肝穿刺结果作比较，F≥2符合率为84%,F≥3为95%,F=4为94%。因此对大多数肝纤维化患者来说可避免肝穿刺。总之FS的优点是无创伤，患者无痛苦、无并发症，操作简便、快速(＜5min)，可在门诊或床边进行，由于量化，结果客观而可靠、重复性好。有望取代肝穿刺以诊断和监测肝纤维化的进程。 § 治疗 肝纤维化既然肝纤维化造成的危害很大、威胁生命，就一定要治疗。由于肝纤维化是各种慢性肝病最后走向肝硬化的必由之路，因而在此阶段抗肝纤维化治疗，可以阻断或减缓肝硬化的发生。即使肝癌手术后，也需要通过抗肝纤维化来治疗并发的肝硬化。 10多年前，肝纤维化被认为是不可逆转的。经过多年来科研人员的不懈努力，证明肝纤维化甚至早期肝硬化可以逆转，肝纤维化的研究已是肝病学界的热门课题。与大多数疾病的诊疗一样，早诊断、早治疗是治疗肝纤维化的重要条件，有助于减轻、逆转甚至治愈肝纤维化。对于肝硬化患者，抗肝纤维化治疗可以减慢疾病发展的速度，延长生命。 治疗肝纤维化，目前尚无安全有效的西药。我国中西医肝病研究者近20多年来勤奋挖掘祖国医学的宝库，开发了一些预防和治疗肝纤维化有效的中药复方制剂，体现了中医药在抗肝纤维化方面的优势。随着人们对肝纤维化发生机制的深入认识，将会有更多的有效抗肝纤维化的中西药物、生物药从实验室走上临床。人类战胜肝纤维化的目标终将实现。 § PDGF与抗肝纤维化 PDGF的细胞内信号传导 抑制PDGF的产生和阻断其促纤维化的作用可望成为抗肝纤维化的途径，晚近通过对PDGF与其受体结合后细胞内信号传导途径的研究，发现阻断其信号传导能阻断PDGF的作用。 PDGF与其受体结合后，可激活细胞内酪氨酸蛋白激酶(TPK)，PDGF受体发生自动磷酸化，受体位点上的磷酸化酪因同源区2(Src-SH2）或酪氨酸磷酸区域进行结合。 结合于已激活的PDGF受体的分子包括有磷酯酰肌醇三激酶(PI 3-K)，细胞外信号调节激酶(ERK)、磷酯酶C、酪氨酸激酶及Crb2、shc、shb等。经过一系列磷酸化反应，可活化核膜上丝氨酸(Ser)或苏氨酸(Thr)残基激酶，后作用于核内蛋白转录因子，如癌基因fos、jun、myc等编码的蛋白质，经直线传递信号使DNA的一些活性转录区参与基因表达的调控，或增加拓扑异构酶活力，改变细胞RNA含量，使细胞发生一系列表型改变，促细胞生长和分裂。 在PDGF发挥的作用中，PI 3-K及ERK途径是膜内信号传导的两个最重要途径。同时，PDGF引起细胞［Ca2＋］浓度增加也促进了细胞增殖。 细胞外信号调节激酶(ERK)及其抑制剂 业经证明ERK激活对激发细胞增殖是必不可少的。同时ERK途径与细胞外基质成分胶原的产生有密切关系。ERK有两种构型，即ERK1(P44MAPK)和ERK2(P42MAPK)。人类肝星形细胞在ERK激活后继有c-fos激活，进一步作用于DNA转录因子，促细胞分裂。故对ERK的作用进行干预抑制PDGF诱导的HSC增殖。 若预先将HSC与升高细胞内cAMP水平的药物孵育，能明显降低PDGF诱导的ERK磷酸化、ERK活性、c-fos表达及促有丝分裂作用。己酮可可碱(Pentoxiffilly, PTF)是一种磷酸二酯酶抑制剂，可促细胞内cAMP浓度升高，抑制ERK传导途径和细胞增殖。Preaux实验证明，PTF可以减少PDGF诱导的细胞增殖，抑制Ⅰ、Ⅲ型胶原的合成，并使Ⅰ、Ⅲ型胶原mRNA减少，说明抑制胶原合成发生在转录前水平。 磷酯酰醇三激酶(PI 3-K)及其抑制剂 PI 3-K聚集激活PDGF受体，它由85KD的调节亚单位(2个SH-2区域)和110KD的催化亚单位构成。PDGF刺激PI 3-K与其受体结合，使85KD亚单位酪氨酸磷酸化后，激活蛋白激酶C和蛋白激酶B。这一信号传导引起细胞增殖及迁移，并聚集于炎症区［15］。PDGF-AA、AB及BB均可激活PI 3-K，以PDGF-BB作用最强，这与其促细胞分裂增殖能力有关。PDGF-BB对HSC的增殖和化学趋化性起作 用，而PDGF-A只促HSC增殖，无化学趋化作用，这可能与结合于不同受体，以及与受体后信号传导途径不同有关。渥曼青霉素(wortmannin)是一种真菌代谢产物，可结合PI 3-K，非竞争性抑制PI 3-K活性；但对受体的自动磷酸化和85KD蛋白与受体之间的联系无影响。渥曼青霉素还能部分抑制ERK活性，对它的深入研究，有可能成为一种新的抗纤维化药物。 钙离子及其抑制剂 钙离子浓度的变化也与细胞增殖有关。实验证明PDGF明显升高细胞内［Ca2＋］。其机理可能为PDGF与其受体结合后，酪氨酸激酶自动磷酸化，诱导磷酸肌醇(IP)循环，其循环产生IP3作用于细胞内皮网特异受体使其Ca2＋释放，引起细胞内Ca2＋水平迅速增加启动细胞内信号系统(I相)。IP3进一步磷酸化产生IP4又促使细胞外Ca2＋内流 ，即细胞内Ca2＋浓度的慢反应(Ⅱ相)。证实PDGF诱导的Ca2＋升高主要为细胞外Ca2＋内流，与“T”型通道打开有关。发现有机物氯化镍抑制“T”型通道，故有可能抑制PDGF所诱导的有丝分裂。因此，开发“T”通道特异抑制剂可阻断肝纤维化。国内学者选用细胞外钙离子拮抗剂维拉帕米(ver)和细胞内钙离子拮抗剂尼卡地平(nic),观察其对大鼠肝细胞胶原合成及升钙作用，结果显示ver可抑制PDGF促胶原合成和升钙效用，若ver与nic合用效果更佳。 细胞Na＋-H＋交换途径及其抑制 Di Sario等人的研究表明：HSC激活伴随着Na＋-H＋交换的激活，细胞内pH增加。这种激活依赖于钙离子-钙调蛋白及蛋白激酶C途径。证明PDGF可增加Na＋-H＋交换活性，促进细胞分裂。Na＋-H＋交换抑制剂阿米洛利(amiloride)可抑制PDGF诱导的细胞增殖，故可能有抗纤维化作用。 酪氨酸蛋白激酶(TPK)及其抑制剂 PDGF与受体结合，激活受体细胞膜内部分的TPK，引起一系列信号传导及调节细胞增殖。因此阻断PDGF作用的关键之一是阻断TPK的活性。槲皮素(quercetin)是一种TPK抑制剂，属黄酮类，可以阻断细胞膜内酪氨酪残基的磷酸化使TPK失活，PDGF不能发挥作用。故对TPK抑制剂的开发可望成为阻断纤维化的另一途径。 [1] § 保健 需要休息这是肝病养生的常识，特别是肝纤维化患者，肝纤维化的病因有很多，在临床上多见有病毒性肝炎、酒精肝、脂肪肝、自身免疫性疾病等，上述几种疾病都会导致肝纤维化阶段的发生，所以治疗是一方面，必要的保健调养也是十分重要的，肝纤维化日常保健需要动静结合，调理情绪，并且谨慎用药。 肝纤维化患者保健除了必要的卧床休息之外，还要“动起来”，做到动静结合，休养生息，在减轻肝脏负担的同时，适当锻炼，提高机体的免疫力，对肝病的康复都是十分有必要的。 当肝纤维化患者代偿功能减退，并发腹水或感染时应绝对卧床休息，但是在代偿功能充沛、病情稳定期可做些轻松工作或适当活动，进行有益的体育锻炼，如散步、做保健操、太极拳、气功等，有助于机体免疫机能的恢复，但是活动应该有一定的限度，活动量以不感觉到疲劳为标准，在适当的锻炼之下，促进疾病的康复。 肝纤维化日常保健除了休息和运动，肝纤维化患者的情绪也是十分重要的，肝脏与精神情志的关系非常密切，良好、乐观向上的心情会改善病情，而情绪不佳，精神抑郁，暴怒激动均可影响肝的机能，加速病变的发展。所以肝纤维化患者应该树立乐观向上的生活情趣，心情开朗，振作精神，消除思想负担，这样会有利于疏导肝气，防止肝气郁结，有益于病情改善和预后的情况。 肝纤维化药物治疗是必要的，但是用药要有准则，应该从简，盲目过多地滥用一般性药物，会加重肝脏负担，不利于肝脏恢复。对肝脏有害的药物如异烟肼、巴比妥类应慎用或忌用，很多的肝纤维化患者都是由于过分恐惧，服用大量的药物导致肝损伤之后，发生了药物性肝硬化。 |
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