| 词条 | 微小病变型肾病 |
| 释义 | 微小病变型肾病 (minimal change disease，MCD)是病理形态学诊断名词。本病是一组光镜下肾小球无明显病变，近端肾小管上皮细胞可见脂肪变性。免疫荧光阴性。电镜下肾小球足细胞可见广泛的足突融合。临床主要表现为肾病综合征，即有大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿、高脂血症等。MCN发病年龄以儿童和青少年多见，常发生于 10岁以下儿童，高峰在2-4岁。本病治疗目的是尽快诱导缓解减少药物的不良反应即用产生最小不良反应的剂量药物，尽可能使患者的缓解状态维持较长时间。 西医学名：微小病变型肾病 英文名称：minimal change disease，MCD 所属科室：内科 - 肾内科 发病部位：肾脏 主要症状：大量蛋白尿，低蛋白血症，低蛋白血症，高脂血症 多发群体：儿童和青少年 传染性：无传染性 病因与发病机制MCD可分为原发性和继发性两类，原发性病因未明。近年来的研究，尤其是对肾小球足细胞（podocytes）研究，发现足细胞是微小病变性肾病的主要受损靶细胞，并将它们列为最有代表性的足细胞病（podocytopathy）。继发性MCD的发病与非甾体抗炎药物，过敏因素，血液系统肿瘤如淋巴瘤，慢性白血病等也能引发MCD。 免疫功能异常微小病变性肾病患者，尤其是儿童，绝大多数对糖皮质激素（以下简称激素）治疗敏感；病情发作或复发往往与体内免疫系统的活化（感染、过敏疫苗接种等）有关；本病可以继发于淋巴细胞异常性疾病 [ 霍奇金病（Hodgkin´s disease）、非霍奇金病 ]。患者肾活检病理显示肾小球结构基本正常，免疫病理和电镜检查均未发现有免疫复合物在肾脏沉积部分患者肾间质中淋巴细胞浸润增加。上述临床和病理表现均表明微小病变性肾病的发生与机体免疫功能异常有关。其中细胞免疫可能起更重要的作用。当然，体液免疫异常的问题同样存在。如这类患者血清 IgG 水平很低，而且与蛋白尿的程度不成比例，这种变化与机体免疫系统功能紊乱之间的关系同样受到人们的关注。 T 细胞功能异常，释放细胞因子（循环因子）导致足细胞损伤与患者蛋白尿的形成有关。目前认为，T 细胞中 TH1 细胞和 TH2 细胞产生的细胞 因子均参与了本病的发生，但以 TH2 细胞产生的细胞因子 [ 白细胞介素（IL)-4、IL-8、IL-13] 更为重要 。动物实验发现给大鼠注射 IL-8 可以降低足细胞表面硫酸肝素含量，削弱滤过膜电荷屏障，引发蛋白尿。肾小球足细胞上存在IL-4和IL-13受体，循环或局部 IL-4 和 IL-13 产生增加可以通过作用于足细胞上的受体影响足细胞的功能和滤过膜的通透性 。 微小病变性肾病儿童中发病率高的现象促发人们对胸腺功能在该病发生中的作用进行了研究。胸腺是 T 细胞分化成熟的主要场所，研究表明微小病变性肾病患者 T 细胞功能改变与胸腺功能异常导致T 细胞成熟障碍有关 。近期的研究工作进一步证实微小病变性肾病，包括 FSGS 的发生与 T 细胞的发育成熟状态有关，未成熟分化的 T 细胞是导致足细胞损伤的主要原因 。 足细胞病变的形成足细胞是肾小球滤过膜的一道重要屏障。它不仅参与构成滤过膜的机械屏障和电荷屏障，而且在维持肾小球毛细血管襻的正常开放、缓解静水压的冲击力、合成肾小球基底膜（GBM）基质以及维护GBM 代谢平衡中起重要作用。此外，足细胞还分泌血管内皮细胞生长因子（VEGF），调控内皮细胞功能。足细胞在 GBM 上的稳定附着和发挥正常功能是靠一组足细胞相关蛋白来维系的。根据足细胞相关蛋白分布和功能的不同，可将其分为裂孔膜蛋白、顶膜蛋白、骨架蛋白和基底膜蛋白。 裂孔膜蛋白构成的裂孔膜复合体保证了滤过膜的屏障作用。顶膜蛋白多为一些带负电荷的分子（如podocalyxin），是滤过膜电荷屏障的主要成分。骨架蛋白则在维持足突正常结构中起关键作用，而基底膜蛋白功能异常将直接影响足细胞在 GBM 上的锚锭和它的稳定性。虽然，上述四组分子功能各异，但是，它们又相互影响，往往一个环节受损会连带影响其他部位分子的功能。因此，不论是裂孔膜蛋白复合体的解离，顶膜区电荷屏障的削弱，还是细胞骨架蛋白结构的破坏以及足细胞附着力的减弱，其中任何一个环节受损都将导致足细胞病变 。很多原因可以导致足细胞损伤，它们的作用方式不同，引发的病变性质也不一样。微小病变性肾病患者足细胞足突广泛融合是其超微结构的主要特点。 肾脏病理大体标本微小病变性肾病患者肾脏增大，有时可超过正常 2 倍。外表苍白、被膜光滑，横切面可见肾组织肿胀和充填其中的黄色脂质。有鉴于此，这类患者也曾被称为类脂性肾病。 光镜（1）肾小球：肾小球正常或轻度异常。肾小球毛细血管襻开放，毛细血管壁结构正常。有些标本可见轻度系膜基质或细胞增生，这种情况往往会伴有一定程度的血尿，但局灶节段性肾小球塌陷或瘢痕、毛细血管内增生或粘连都不支持微小病变性肾病的诊断。微小病变性肾病光镜下无足细胞病理改变。 （2）肾小管间质：肾小管上皮细胞可见空泡变性和透明滴。细小空泡形成表示存在脂质沉积，冷冻切片中这种变化较明显，这些细胞内的空泡具有双折光性，类似于尿中所见的卵圆形脂肪小体内的细小脂质滴。透明滴代表蛋白重吸收，通常非常明显，特别在大量蛋白尿时。少数微小病变性肾病患者肾组织病理可见间质水肿，老年患者可见伴有肾小管萎缩的局灶纤维化和小动脉透明变性及硬化。在一些病例中可见间质炎性细胞浸润。 免疫荧光肾小球系膜区和毛细血管襻无免疫球蛋白和补体沉积。部分病例可有少量 IgG、IgM 和补体（C3）局限于系膜区沉积。这种免疫球蛋白局灶性沉积多为继发于蛋白尿的一种非特异性滞留。 电镜微小病变性肾病唯一的特征性病理改变是足细胞变化，电镜下可见广泛的足突融合。尽管足突融合在微小病变性肾病中普遍存在，但足突融合程度与尿蛋白排泄程度的关系并不一定平行。微小病变性肾病患者肾病综合征的缓解与足突恢复正常相关。足突融合伴有滤过膜裂孔的变形、数量减少和裂孔膜消失。足细胞的其他变化包括细胞肥大、微绒毛化、空泡形成和蛋白、脂质吸收滴。通常 GBM 厚度和结构正常。部分患者可见内皮细胞肿胀，系膜细胞脂滴，系膜区和内皮下无电子致密物沉积。 临床表现微小病变性肾病是儿童肾病综合征最常见的病因，占 10 岁以下患儿的 70% ～ 90%。由于该病大多数患者对激素治疗敏感，除部分出现激素抵抗，在很多医院治疗前不行肾活检，从而使其发病率的统计因此而受影响。患者以男性更为常见， 男女比例为 2∶1。发病高峰年龄在 2 ～ 4 岁，其中80%患儿发病年龄<6岁。大部分患者突然起病，也有患者存在感染，尤其是上呼吸道感染后起病。 水肿是最常见的症状。一般无肉眼血尿，镜下血尿的发生率约为 13%。起病时大多血压正常，无氮质血症。患者表现为大量蛋白尿，低蛋白血症和高脂血症非常明显。水肿开始以晨起颜面及晚间踝周凹陷性水肿为特点。随着水肿加重，出现胸腔积液和腹水，其性质为漏出液。胸腔积液往往为双侧性，偶尔为单侧性。迅速发生腹水者可出现腹痛，此时应注意排除伴发腹膜炎、深静脉血栓和胰腺炎等的可能性。大量腹水者还可能出现脐疝和腹股沟疝。外阴部水肿致患者十分痛苦。重度水肿可致皮下组织断裂，出现紫纹，甚至渗液。 微小病变性肾病在成人肾病综合征患者中占的比例较小，为 10% ～ 15%。成年人、尤其是老年人，导致肾病综合征的肾组织学类型也与儿童不同，以 FSGS 和膜性肾病较为常见，年龄 >70 岁患者中则以微小病变性肾病更为多见 。成人临床表现与患儿相似，但镜下血尿、高血压和肾功能损害的发生率高。需要指出的是，成人表现为微小病变性肾病者大多为继发性，尤其要注意感染（病毒感染）、过敏、肿瘤（尤其是血液系统肿瘤）和药物等原因。有报道 60 岁以上肾病综合征患者与肿瘤相关的比例可达 22%，其中以淋巴瘤多见，尤其是Hodgkin 病。尿蛋白可以出现在肿瘤诊断前，有效的化疗和放疗后蛋白尿可以消失。 鉴别诊断1～6岁的儿童首先给予试验性治疗而不行肾活检。对足量糖皮质激素不敏感的病例，尤其是成人，考虑为其他肾病时须肾活检确诊并做出鉴别。尤其要与局灶节段硬化及膜性肾病早期相鉴别FSGS早期病变多局限于皮髓交界区，肾活检检查常因穿不到该部位而难以鉴别必要时可重复进行肾活检，连续切片检查可提高诊断率。另外诊断为MCN必须排除继发病因，要与狼疮性肾炎紫癜性肾炎糖尿病肾病淀粉样变及缩窄性心包炎等引起的肾脏损害相鉴别而中老年人患者应除外淋巴瘤及其他实体肿瘤在部分病例中MCN甚至是淋巴瘤最早出现的信号应注意鉴别。 微小病变性肾病在临床表现上主要与FSGS 相鉴别，在疾病早期较难鉴别。下面几点有助于鉴别诊断：①起病时就伴高血压和肾功能损害者在 FSGS 较微小病变性肾病更多见。这一点在成年患者更突出。反映出肾小球节段硬化性病变使 GFR 下降。②镜下血尿的发生率 FSGS 也比微小病变性肾病者为高，约 2/3 患者可伴镜下血尿。反映肾小球存在系膜增生性病变。③尿蛋白的选择性。肾小球滤过膜上分布着不同大小孔径的跨膜通道，限制一些蛋白分子的通过。在病理情况下，这种屏障作用可以改变。微小病变性肾病患者蛋白尿以选择性蛋白尿多见，而 FSGS 患者则多为非选择性蛋白尿。④肾小管功能：FSGS 患者常伴有肾小管间质损伤，表现为尿 NAG、视黄醇结合蛋白（RBP）、尿溶菌酶水平升高，尿渗量下降。一些伴严重肾脏间质损伤的患者，尽管尿中蛋白量很高，也存在低蛋白血症，然而，水肿并不明显。⑤血清IgG水平。 FSGS患者血清IgG水平明显降低，其下降幅度超过尿中 IgG 的丢失量。⑥ FSGS患者对激素治疗的反应比微小病变性肾病差。 并发症感染在抗生素问世以前，感染是肾病综合征患者最主要的死亡原因。直到今天，感染仍然是导致患者死亡的重要原因之一。据报道儿童患者感染的发生率是 8% ～ 38%，成人为 19%。其中以上呼吸道感染最常见，其次为腹泻、肺炎、皮肤感染、腹膜炎、尿路感染和其他病毒感染等。腹膜炎的发生率在儿童远比成人高，是患儿并发感染的常见致死原因之一。感染发生率高与下列因素有关：①低球蛋白血症。球蛋白从尿中丢失，伴球蛋白合成减少和分解代谢增强。②血清补体和调理素从尿中丢失。③细胞免疫功能异常。T 细胞数量减少，白细胞趋化能力降低。④低白蛋白血症，营养不良，低转铁蛋白血症。⑤锌从尿中丢失，造成低锌血症，影响免疫系统功能。⑥浆膜腔积液，皮下积液。⑦免疫抑制剂治疗。 高凝状态与静脉血栓血栓栓塞是肾病综合征患者最严重的威胁生命的并发症之一，其发生率在成人为 25% ～ 44%，在儿童为 1.8% ～ 5.4%。以深静脉血栓、肾静脉血栓和肺栓塞最常见，也有动脉血栓和冠状动脉血栓的报道。静脉血栓的形成与下列因素有关：①凝血和纤溶系统失衡。肾小球滤过屏障受损，小分子抗凝血因子，如抗凝血酶Ⅲ（AT -Ⅲ）从尿中丢失，同时一些大分子促凝血因子（如凝血因子Ⅱ、Ⅳ、Ⅶ、Ⅹ和纤维蛋白原）因不易通过滤过屏障，血中含量增加，导致凝血的发生。②血液黏滞度增加，血管内皮损伤。严重低蛋白血症，血浆胶体渗透压下降，易发生有效血容量不足，血液浓缩，加之高脂血症的存在，将进一步加重血管内皮细胞损伤。而血流量降低和水肿导致的组织间隙压增加都将促发静脉血栓的形成。当血浆白蛋白 < 20 g/L 时，发生静脉血栓的风险明显增加。③激素的应用。激素的应用会刺激血小板增生，增强凝血因子尤其是Ⅷ因子的活性，减少肝素释放，抑制纤维蛋白降解，促进血栓形成。 肾静脉血栓（RVT）的临床表现分为急性和慢性两类。急性肾静脉血栓突然发作，多数表现为侧腹痛（可为绞痛），脊肋角触痛明显和肉眼血尿，尿蛋白骤增，肾功能下降。如双侧肾静脉主干血栓可出现少尿和急性肾功能衰竭，预后较差。慢性肾静脉血栓较常见，通常临床症状不明显，仅为蛋白尿持续不缓解或增加，常伴血尿，可有肾功能受损如血清肌酐升高、肾小管功能障碍，如侧支循环建立良好，肾静脉回流改善，对肾功能可无明显影响。 动脉粥样硬化肾病综合征患者高脂血症和高胆固醇血症不仅可以加速肾小球疾病的进展，而且还能引起全身动脉粥样硬化，增加冠心病和心血管事件的风险。肾病综合征患者极低密度脂蛋白（VLDL）水平升高，脂蛋白脂酶减少，高密度脂蛋白（HDL）受体表达明显减少，这些因素加速了动脉粥样硬化的形成。而血液黏滞度增加，内皮细胞损伤，红细胞变形能力减低和血小板黏附性增强又将进一步增加冠心病发生的风险。有统计肾病综合 征患者心肌梗死的风险是对照人群的 5 ～ 6 倍，而所有冠状动脉病变（心肌梗死、心绞痛和冠状动脉功能不全）和冠心病所致死亡的风险是对照人群的2 ～ 3 倍。 急性肾功能损伤急性肾功能损伤在成人比儿童多见，大部分患者，尤其是表现为微小病变性肾病者，其肾功能都能得到恢复。急性肾功能损伤的发生可能与下列因素有关：①严重的水肿，大量应用利尿剂，致使低钠血症，容量不足，肾脏血流量下降，肾小管缺血性损伤；②肾间质水肿压迫肾小管，加之蛋白管型堵塞肾小管；③大量蛋白尿导致肾小管功能受； ④药物（抗生素、ACEI/ARB、非类固醇类消炎药）。肾功能损伤的发生还与年龄、性别以及蛋白尿、低蛋白血症的程度和是否伴高血压有关。 疾病治疗基本治疗本病治疗目的是尽快诱导缓解减少药物的不良反应即用产生最小不良反应的剂量药物，尽可能使患者的缓解状态维持较长时间。使用糖皮质激素治疗90%以上的病人有效，一般在疗程的7～28天内蛋白尿逐渐缓解并消失，临床症状减轻。发作期患者应住院治疗。出院后应进行多次随访对激素的潜在不良反应，如体重增加、痤疮、生长缓慢、毛发生长、高血压和行为习惯的改变等应向患者及家属解释清楚。(1)休息与活动：发作期应卧床休息为主。卧床可增加肾血流量，有利于利尿，防止交叉感染应保持适当床上活动以防止血管血栓形成病情缓解后可逐步增加活动，有利于减少并发症降低血脂。如活动后尿蛋白增加(恢复期常出现活动后蛋白尿)则应减少活动。 饮食治疗患者常伴有胃肠道水肿及腹水影响消化吸收功能应进食易消化清淡、半流质饮食水肿时应进低盐饮食。每天钠的摄入量应控制在1～2g以利减轻水肿，降低发生高血压的危险性。给予正常量优质蛋白饮食，热量要保证充分，有助于缓解低蛋白血症及随之引起的一些合并症。由于高蛋白饮食增加肾小球高滤过，易加重肾脏病变的进展，故目前一般不再主张应用。 利尿治疗应用利尿药必须慎重，因为容易造成血容量降低氮质血症加重，一般可给予噻嗪类利尿药，常用氢氯噻嗪(双氢克尿噻)25～50mg2～3次/d，效果不好可加用保钾利尿药，如螺内酯(安体舒通)、氨本喋啶等。效果仍不好，可改用襻利尿药一般以速尿20～120mg/d，，分次口服或静注。 糖皮质激素微小病变型肾病应用糖皮质激素治疗绝大多数患者有效且反应快，但易复发。为了减少复发，开始治疗用量要足诱导时间宜长减量速度要慢，减量幅度要小。常用激素治疗方案为中长程治疗方案，初始治疗多采用此方案。 糖皮质激素是治疗微小病变肾小球肾病的基本药物尽管该药有不良反应，也不能治愈该症，但对初发患者，仍是首选药物一般应用激素的原则和方案是：①起始足量：即开始治疗时每天治疗剂量宜大，常用药物为泼尼松(强的松)儿童剂量为60mg/(m2·d)或1mg/(kg·d)(最大剂量60mg/d)分3～4次口服，连用4～6周，必要时可延长到8周。②缓慢减药：足量治疗后每1～2周按原用量10%递次减量待减至20mg/d左右时症状易复发应更加缓慢减量。③长期维持：此期一般以泼尼松(强的松)10mg/d的最小剂量维持半年到1年或更长激素服用可采用全日量顿服或维持期两天量隔天一次顿服，以减轻药物不良反应。 根据病人对激素的反应可将其分为“激素敏感型”(即用药8周内症状缓解)、“激素依赖型”“减药过程中即复发”和“激素抵抗型”(激素治疗无效)三类各自的治疗措施有所不同 在长期激素治疗中，应注意其副作用的发生如库欣综合征负氮平衡骨质疏松、糖尿病、水钠潴留消化道症状、神经精神症状、诱发感染发生或播散且有对抗生长激素作用影响儿童生长发育。 环磷酰胺(CTX)是临床常用药，一般在应用泼尼松(强的松)的基础上实施，该药适用于复发或经常复发和激素依赖型患者剂量为2mg/(kg·d)口服8～12周，总量不超过0.2～0.25g/kg。对于激素依赖型患者建议疗程延长至12周。Grlkas等报道采用冲击治疗，每次0.5～0.75g/m2，每月1次6～12次为一疗程，治疗日给予水化疗法以保持足够尿量排出环磷酰胺(CTX)代谢产物。有报道如疗程达8～12周75%患者至少2年内可保持无蛋白尿。该类烷化药可诱导复发性肾病获得较长时间或完全缓解，并减少复发但有明显副作用，如白细胞减少脱发、肠胃道反应、出血性膀胱炎性腺损害等性腺毒性引起男性不育，人体抵抗力降低易诱发肿瘤等。 环孢素和他克莫司适用于激素依赖型和激素抵抗型患者环孢素剂量5mg/(kg·d)。调整剂量达血中谷浓度在100～200ng/L，6～12个月后每2个月减量25%测定其最小有效量持续两年后逐渐停药；也可与小剂量激素同时或单独使用使用中应特别注意其肾毒性，该药可致血肌酐及肾间质改变，高血压、多毛症、齿龈增生等副作用。 CsA 降低肾小球 GFR，引起高血压和肾毒性的不良反应以及治疗后高复发率的缺点，使它不适合作为MCD 患者的有效治疗手段。 他克莫司(FK506) 在激素抵抗MCD患者中的疗效只有一些病例数有限的报道，其缓解后复发问题，不良反应以及剂量和疗程都需要进一步观察阐明。 左旋咪唑抗虫药左旋咪唑有免疫调节作用。左旋咪唑单独或联合其他药物可治疗儿童的微小病变似能增加缓解率左旋咪唑的耐受性较好，副作用包括中性粒细胞减少、皮疹肝损害。 疾病预后激素敏感者预后好，儿童患者比成人预后好。部分治疗效果不好的患者重复肾活检表现为FSGS病变，患者病情往往继续发展，出现进行性肾功能减退。该现象的发生是由于第1次肾活检遗漏了FSGS的诊断，还是疾病发展的结果，目前尚无定论。因此，对激素治疗反应不佳的患者建议行重复肾活检，调整治疗方案。 疾病预防本病预防的关键是加强锻炼增强体质提高机体免疫力，儿童要注意减少去公共场所，避免交叉感染。如有感染要及时选用有效的、敏感的且肾毒性小的抗生素治疗，如有明显感染灶要抓紧去除以免感染扩散。同时要避免接触各类有毒有害物品减少变态反应性疾病的发生。已患病人应积极治疗原发病，控制并发症的发生和发展，对已出现的并发症要积极治疗，力争使病情逆转或减缓发展。 |
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