| 词条 | 乳糖酸克拉霉素片 |
| 释义 | 克拉霉素又名甲红霉素，属大环内酯类抗生素。本品为生长期抑菌剂，口服吸收迅速，食物对药物吸收略有延迟作用，可用于轻度细菌感染的治疗。本品主要不良反应是恶心、呕吐等胃肠道反应。 基本信息【药品名称】 乳糖酸克拉霉素片 【英文或拉丁名】 Clarithromycin Lactobionate Tablets 【汉语拼音】 RutangsuanKelameisu Pian 【主要成分】 本品主要成分为乳糖酸克拉霉素 【化学名】 乳糖酸6－0－甲基红霉素 【结构式及分子式、分子量】 结构式名:乳糖酸克拉霉素 分子式:C38H69NO13·C12H22O12 分子量:1106.27 【性状】 本品为薄膜衣片，除去薄膜衣后，显白色或类白色。 药理毒理本品为克拉霉素与乳糖酸结合而成的盐，在体内转化为克拉霉素而发挥作用，克拉霉素的药理毒理资料如下： 药理作用 克拉霉素属于半合成的大环内酯类抗生素。克拉霉素可与细菌核糖体5OS亚基结合，从而抑制其蛋白合成而产生抗菌作用。在体外，其对标准菌株和临床分离菌株均具有很好的抗菌活性，对多种需氧和厌氧的革兰氏阳性或阴性菌均具有很好的抗菌作用。通常，克拉霉素的最低抑菌浓度（MIC）为红霉素最低抑菌浓度的对数稀释浓度。 体外药效学研究结果表明，克拉霉素能抑制嗜肺军团菌和肺炎支原体，杀灭幽门螺杆菌，其中性条件下的活性强于酸性条件下。体内外数据表明，它对分支杆菌的临床作用显著。体内数据显示，肠杆菌属、假单胞菌属和其它非乳糖代谢的革兰氏阴性菌对克拉霉素不敏感。 体外药效学研究和临床观察资料均证实克拉霉素对下列细菌有抗菌活性，对其引起的感染有效： 革兰氏阳性菌：金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌，化脓链球菌和单核细胞增多性李斯特菌。 革兰氏阴性菌：流感嗜血杆菌，副流感嗜血杆菌，卡他摩拉克氏菌，淋球菌，嗜肺性军团菌。 其它：肺炎支原体，肺炎衣原体。 分支杆菌：麻风分支杆菌，堪萨斯分支杆菌，海龟分支杆菌，偶发分支杆菌，鸟型分支杆菌和胞内分支杆菌。 β-内酰胺酶的产生不影响克拉霉素的活性。 注意：大多数耐新青霉素Ⅰ和Ⅱ的菌株对克拉霉素均有耐药性。 螺杆菌：幽门螺杆菌。104名病人于治疗前分离、培养幽门螺杆菌后，经MIC水平的克拉霉素治疗，其中，4名有耐药菌株，2名有中度易感菌株，98名有易感菌株。 体外药效学研究证实克拉霉素对下列细菌有抗菌活性，但由于缺乏足够的临床试验，其用于临床感染治疗的安全性和有效性有待确定： 需氧革兰氏阳性菌：无乳链球菌，链球菌（C、F、G族），草绿色链球菌。 需氧革兰氏阴性菌：百日咳博代氏菌，多重巴斯德菌。 厌氧革兰氏阳性菌：梭菌属，尼日尔胨球菌，痤疮丙酸杆菌。 厌氧革兰氏阴性菌：黑色素原拟杆菌。 螺旋菌：伯氏疏螺旋体，苍白球密螺旋体。 弯曲杆菌：空肠弯曲杆菌。 克拉霉素在人类和其它灵长类动物体内主要代谢为具有生物活性的14-OH克拉霉素，代谢物对多数微生物的活性与克拉霉素一样或仅为其1／2或1／4，但对副流感嗜血杆菌的活性却是克拉霉素的两倍。在体外或体内，对流感嗜血杆菌的不同菌株，克拉霉素和14-OH克拉霉素有叠加或协同作用。 在多个动物感染模型中发现，克拉霉素的活性是红霉素的2～10倍。例如，在小鼠全身感染，小鼠皮下脓肿和由链球菌．金黄色葡萄球菌．化脓性链球菌和流感嗜血杆菌引起的小鼠呼吸道感染中，克拉霉素的活性均较红霉素高，在豚鼠军团菌感染中更显著，即克拉霉素腹腔给药剂量为1.6mg/kg/天，比红霉素50mg/kg/天更有效。 毒理学 急性、亚慢性和长期毒性 分别进行了小鼠、大鼠、狗和猴单剂量和6个月口服克拉霉素的毒性研究实验。 在小鼠和大鼠的急性毒性研究中，单剂量为5g/kg时，大鼠死亡一只。故半数致死量高于5g/kg，此为最高可行给药剂量。 灵长类动物在剂量为100mg/kg/天，给药14天和剂量为35mg/kg/天，给药一个月时无毒副作用。同样，大鼠在剂量为75mg/kg/天，给药一个月，35mg/kg/天，给药三个月或8mg/kg/天，给药六个月时无毒副作用。狗对克拉霉素较敏感，无毒副作用的耐受剂量为50mg/kg/天，给药14天，10mg/kg/天，给药一只至三个月或4mg/kg/天，给药六个月。 在中毒剂量时，主要的临床表征为呕吐、虚弱、食欲不振、体重减轻、流涎、虚脱和好动。400mg/kg/天剂量组，10只猴中有2只在第八天死亡；存活至28天的猴的粪便为黄色脱色状。 所有物种中，毒性的靶向器官为肝脏。肝毒性表现为磷酸胆碱、丙胺酸和天冬氨酸氨基酸转移酶、γ-谷丙转氨酶和／或乳酸脱氢酶的血清浓度升高。停药后，这些参数通常能恢复或趋于正常。 研究表明，克拉毒素对其它组织如胃、胸腺及其它淋巴器官和肾的影响不大。治疗剂量时，只有狗出现结膜充血和流泪。大剂量400mg/kg/天时，一些狗和猴出现角膜浑浊和／或水肿。 生育能力、传代和致畸性 对生育能力和传代的影响实验研究表明，日服150～160mg/kg/天剂量对雄性和雌性大鼠的性欲、生育力、分娩和子代的数量和发育无副作用。Wistar（口服）和Sprague-Dawley大鼠（口服和静注）以及新西兰白兔和猕猴的致畸性实验均未能发现克拉霉素有任何致畸作用。仅在Sprague-Dawley大鼠的一次附加实验中出现过少见且无统计学意义的心血管异常（6％），这主要是由于群体内基因自然表达的改变。对小鼠的两项研究也表明，70倍于人日常临床剂量（500mg，日服二次）时，出现上腭分裂现象（3~30％），但35倍与人最大日服临床剂量时，无此现象，这一结果提示，其为母子毒性而非致畸性。 怀孕20天后，给予猴10倍于人日常临床较高剂量（500mg，日服二次）的克拉霉素，会导致流产。这主要是由极高剂量的药物毒性所致。在一项补充实验中，给予猴2.5~5倍于最大日常剂量的克拉霉素，没有危及胚胎。 小鼠支配致死实验（1000mg/kg/天剂量，约70倍于人最大日服临床剂量）中，致突变结果为阴性，而且，大鼠I期实验中，500mg/kg/天剂量（约35倍于人最大日服临床剂量）给药80天，未发现雄性大鼠因长期服用高剂量克拉霉素出现性功能损伤。 致突变 为评价克拉霉素的致突变能力，进行了非活性和大鼠肝微粒体活性实验系统（Ames实验）。结果表明，药物浓度为每碟25mcg或更低时，无致突变能力。浓度为50mcg时，对所有实验菌株产生毒性。 药代动力学本品为克拉霉素与乳糖酸结合而成的盐，在体内转化为克拉霉素而发挥作用。克拉霉素的药代动力学资料如下： 成人口服克拉霉素后的药物动力学研究结果表明，克拉霉素口服吸收快，绝对生物利用度为50％。多剂量无蓄积，且代谢方式不变。进食能增加生物利用度约25％，但这种增加对在推荐剂量范围内无临床意义。食物对克拉霉素的药动学无影响。 体外体外研究表明，浓度为0.45～4.5mcg/ml时，克拉霉素的人血浆蛋白平均结合率为70%；浓度为45mcg/ml时，结合率下降为41％，提示结合位点饱和，但该浓度远远高于药物治疗浓度。 健康受试者 克拉霉素250mg，日服二次，2－3天可达稳态峰值血浓，克拉霉素和14-OH克拉霉素的稳态峰值浓度Cmax分别为1和0.6mcg/ml,半衰期分别为3-4和5-6小时。 500mg，日服二次，克拉霉素及其14-OH代谢物在第5剂时可达稳态峰值向血浓。第5和第7剂后，克拉霉素的稳态峰值浓度Cmax分别为2.7和2.9mcg/ml，14-OH克拉霉素的稳态峰值浓度Cmax分别为0.88和0.83mcg/ml。半衰期分别为4.5-4.8和6.9-8.7小时。 稳态时，14-OH克拉霉素浓度不随克拉霉素剂量成比例增加。克拉霉素及其14-OH代谢物的半衰期在高剂量时明显延长。高剂量时，克拉霉素的非线性药物动力学行为及其14-OH和N-脱甲基产物的减少预示着克拉霉素的非线性代谢在高浓度时变得更显著。 成人口服单剂量克拉霉素250或1200mg时，肾排泄分别为37.9％和46.0％，粪便排泄分别为40.2%和29.1%(包括一个14.1％的受试者的数据)。 患者克拉霉素及其14-OH代谢物极易在组织和体液中分布。少数病例的数据提示，口服克拉霉素后，脑脊液中的药物浓度不能达到有效血浓，即由于血脑屏障，脑脊液中的药物浓度仅为血清中的1～2％。通常，组织中药物浓度较血清中高数倍。见下表：口服250mg克拉霉素，扁桃体和血清中浓度分别为1.6和0.8mcg/ml，肺和血清中浓度分别为8.8和1.7mcg/ml。 肝功能不全者在对比健康受试组与肝功能不全组的研究中，250mg克拉霉素，日服二次，服用两天，第三天服用一次，结果表明，两组间克拉霉素的稳态血浓和系统清除率无显著差异。然而，肝功能不全组14-OH克拉霉素的稳态浓度明显较低。14-OH克拉霉素代谢消除的减少部分被原形药物肾清除率增加所抵消。这表明，对于肝功能不全但肾功能正常者不必改变给药剂量。 肾功能不全者研究中，对比了肾功能正常和不全者服用多剂量500mg克拉霉素的药动学曲线，发现克拉霉素及其14-OH代谢物的血药浓度、半衰期、Cmax、Cmin和AUC均高于肾功能不全组，清除速率常数Kelim和肾排泄较低，这一变化与肾功能程度有关，肾功能越弱，差异越明显（见剂量与服用方式）。 老年患者研究中，对比了健康老年男性和女性受试组与健康青壮年男性受试组服用多剂量500mg克拉霉素的安全性和药动学曲线，结果表明，老年受试组较青壮年受试组的克拉霉素及其14-OH代谢物的血药浓度高，清除速率慢。但当肾清除与肌酐清除率相关时，两组间无差异。由此可见，克拉霉素的体内行为与肾功能有关，与年龄无关。 鸟型分支杆菌感染者500mg克拉霉素，日服二次，成年HIV患者与健康受试者的稳态血浓相似。但鸟型分支杆菌感染需高剂量治疗，克拉霉素浓度比采用常用剂量时高得多。成年HIV感染受试者日服1000～2000mg（每天二次），克拉霉素稳态浓度Cmax分别为2～4mcg/ml和5～10mcg/ml。高剂量时消除半衰期延长。高血浓和消除半衰期延长与已知的克拉霉素的非线性药物动力学特性相一致。 与奥美拉唑联用研究了500mg克拉霉素日服三次，和40mg奥美拉唑日服四次的药物动力学。单服500mg克拉霉素，其平均稳态Cmax和CMin分别为3.8和1.8mcg/ml，AUC0-8为22.9mcg/hr/ml，Tmax和半衰期分别为2.1和5.3小时。 同时，研究了500mg克拉霉素日服三次，和40mg奥美拉唑日服四次的药物动力学。奥美拉唑的半衰期延长和AUC0-24变大，与单服奥美拉唑相比，AUC0-24和T1/2分别增加89％和34％；与克拉霉素和安慰剂联用组相 |
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