Per1基因，即period1基因，是生物节律分子振荡系统的重要组成部分，并参与机体的其他生理、生化活动。Period基因家族是生理节奏调节基因的主要成员，其中Period1（Per1）发挥着核心作用。2006年5月Gery等第一次较为全面地探讨了Per1作为肿瘤抑制基因的作用机制。 2009年10月，英美科学家联合在《科学》期刊上撰文称，他们已经找到了实验鼠的大脑中操纵生物钟走向的基因“per1”，并基本摸清了生物钟的“秉性”。

结构

功能(调节机体生理节奏 调控细胞周期 DNA损伤修复)

研究(操纵生物钟基因 发现意义 Per1与肿瘤抑制)

生物学意义

结构

Per1基因结构人类Per1基因1997年为Sun等首次克隆，其位于17p13.1p12，编码一个长约1290个氨基酸、分子质量 136kD的蛋白质。蛋白主要定位于细胞核内，人体各类组织及器官中均有表达。结构研究显示，其包含一个bHLH PAS结构域和一个PTD区域。其中，bHLH PAS结构域是机体生长发育过程中转录因子超家族发挥作用的重要结构。

碱性区（b）能识别并与 DNA的特异性序列相结合；HLH 域（aa28～77）负责亚基间相互聚合形成异二聚体；PAS域（aa96～344）能增加亚基间以及亚基与 DNA的亲和能力。虽然Per1拥有这些转录因子相关的结构域，但目前尚未发现在DNA中存在 Per1的结合域。因此，推测Per1可能通过与其他转录因子结合后发挥其转录调节作用。

PTD域是一个富含精氨酸和赖氨酸的长约10～30个氨基酸的肽链片段。它能携带多种类型的分子颗粒（如寡核苷酸链、肽链、蛋白质、40nm 的磁性颗粒）进入细胞、组织甚至穿越血脑屏障。在Per1蛋白中PTD结构域位于830～845氨基酸的区域，是介导Per1蛋白穿越细胞膜的重要结构。其中Arg836是这一结构域的关键氨基酸。Arg836突变将导致Per1蛋白穿越细胞膜的功能丧失。

功能

Per1基因的功能Per1是机体生理节奏调节的核心基因，亦是影响肿瘤发生发展的重要基因。其具体功能主要体现在如下三个方面：调节机体生理节奏、调控细胞周期和促进DNA损伤修复。

调节机体生理节奏

Per1与生理节奏调节生物体的功能活动、生长繁殖乃至某些微细形态结构的变化、细胞的新陈代谢、增殖及功能都与生理节奏有着密切的联系。研究表明，至少有9个基因参与了生理节奏的调控，如Per1， Per2， Per3， CRY1， CRY2，CLOCK，BMAL1，CK1ε和 Timeless；其中，Per1和Per2基因是生理节奏调控核心基因。Per1突变及表达缺失的小鼠对光照所诱导的生理节奏调节作用消失，生理节奏周期变短，精确性和稳定性均明显下降，而Per1及 Per2同时表达缺失的鼠不能表现出生理节奏。其中Per1的表达是Per2节律性表达所必不可少的；Per1能够通过蛋白结合相互作用的方式在转录后水平调节Per2的表达水平，Per1蛋白表达缺失的鼠Per2和CRY1表达水平均明显下降。这些都说明了Per1和Per2在维持和调节生理节奏中都发挥了重要作用，并且相对Per2于而言，Per1在生理节奏调节中占有更重要的地位。

引

调控细胞周期

Per1与细胞周期调节作为生理节奏调节的核心基因，Per1也在细胞周期调节中发挥重要作用。生理节奏与细胞周期有密切的关系。学者们很早即已注意到聚球藻和原核生物薄肌眼虫只在 1d中的特定时段进行细胞分裂。并且在哺乳动物中，人类不同脏器的细胞分裂时间也是不同的。目前认为这种现象可能源于生物进化的早期，单细胞的生物选择在没有光照时进行细胞分裂，DNA的复制和合成受紫外线照射的影响更小而更加精确。在小鼠肝部分切除模型中，Matsuo等也发现在光照的晚期阶段进行肝部分切除相对于光照的早期阶段更有利于肝细胞进入分裂期。进一步的基因表达分析显示，在光照的早期阶段进行肝切除，肝细胞中cyclinB1及cdc2表达峰明显延迟，wee1活性增加并灭活了cdc2激酶，从而导致肝细胞进入分裂期延迟。他们同时发现，生理节奏调节受损的小鼠在其部分肝被切除后，肝细胞中cyclinB1，cdc2，Bub1，p55CDC和 cyclinA2的表达均明显延迟，cyclinD1表达下降而 wee1表达上调。此现象说明生理节奏对于细胞周期具有重要的调控作用，生理节奏调节核心基因 Per1能够为光照所诱导，其表达异常可能对细胞周期产生重要影响。

进一步研究也发现，在人结肠癌细胞HCT116中Per1的过度表达能明显抑制wee1的生成，并促进cyclinB1和Cdc2的表达；其中Per1对cyclinB1和Cdc2的调节依赖于p53的表达而对wee1的调控与 p53无明显关系。 HCT116过表达 Per1更易通过 G2／M 检查点，进入细胞凋亡程序。可见 Per1对细胞周期及其相关蛋白发挥着重要的调节作用。肿瘤是一类以细胞生长和增殖失控为主要特征的疾病，细胞周期紊乱是肿瘤最主要的发生机制之一。Cyclin和Cdks的异常表达、Cdks抑制蛋白的缺失以及检测点的异常等都将使细胞周期发生紊乱，细胞的增殖失控，最终发生癌变。 Per1对这些细胞周期相关蛋白的重要调节作用意味着Per1表达异常可能在肿瘤发生发展过程中发挥着重要作用。

DNA损伤修复

Per1促进DNA损伤修复自然界中物理、化学及生物体自身的因素均可以导致染色体DNA 的损伤，引起DNA单链或双链断裂，而受损的DNA能继续复制，并可畸变或激活致癌基因。机体多通过激活细胞周期检测点、DNA修复蛋白以及保持与调控端粒功能等方式，或修复损伤的DNA，或使受损细胞凋亡，从而保持生物体DNA的稳定。研究发现基因损伤因素如放射线、细胞毒性药物，能诱导机体生理节奏调节基因表达上调。说明生理节奏调节基因可能参与了DNA损伤的修复过程。

Per1蛋白能够与ATM和chk2激酶的磷酸化及非磷酸化形式结合，并且在人类结肠癌细胞HCT116中过度表达Per1能促进chk2的磷酸化活化，而在Per1表达缺失的情况下，DNA损伤所导致的ATM信号途径激活基本被抑制。说明Per1在基因的损伤修复过程中发挥了重要作用。细胞 Per1的表达异常可能导致 DNA损伤修复信号通路的功能障碍，从而促进细胞的恶性转化。

研究

操纵生物钟基因

人体中司管时间的系统被称为“生理节律”，也就是俗称的生物钟。它帮助人们的身体维持住一个基本的运作规律，何时吃饭、睡觉、醒来；何时进行身体的其它一些机能。

科学家介绍称，大脑中控制生物钟的那片区域叫做“视交叉上核”(SCN)，和所有的哺乳动物一样，人类大脑中SCN所在的那片区域也正处在口腔上腭上方，以现有的技术手段很难在人类大脑的那片区域做实验，因此此次研究只能在实验鼠身上进行。科学家表示，经过多年不懈地找寻，他们终于在SCN区域找到了两种功能完全不同细胞，操控哺乳动物生物钟的“per1”基因就在找到的“生物钟细胞”中，而另一种“非生物钟细胞”的作用目前还不得而知。

发现意义

此次研究的重要突破在于，它完全颠覆了医学界以往对于生物钟活动的猜想。以前医学界认为，SCN的两种细胞会在白天一直不断地发出电脉冲来调节人体时钟，晚上就慢了下来。而这次的研究证实，这两种细胞从傍晚时分才开始集中发射电脉冲，晚上停下来，第二天日出时再接着发射，在整个白天中SCN细胞都不会再发射电脉冲，而只是将其保持一个活跃性的状态。密歇根大学数学家弗格教授十分看好这项研究的前景，他说：“知道了SCN如何发射生物钟信号，我们就能对其进行调节，继而在与生物钟紊乱有关的一切疾病的诊疗上取得突破性进展。”

Per1与肿瘤抑制

Per1与肿瘤抑制Per1对细胞周期以及基因修复的重要调节作用，预示着 Per1可能是一个重要的肿瘤抑制基因；多项研究显示 Per1在宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌、肝癌、非小细胞性肺癌、直肠癌等多种肿瘤中表达下调。并且在直肠癌中Per1的表达下调往往预示着肿瘤具有更高的恶性程度，而在乳腺癌细胞中，Per1的表达下调则常与家族性乳腺癌的发生及雌激素受体表达阴性相关。启动子甲基化被认为是Per1在大多数肿瘤中表达下调的主要原因，在部分宫颈癌细胞系中反式作用因子与顺式作用元件间的相互作用也是重要的影响因素，而基因的多态性及突变则对其表达水平没有明显影响。从以上研究结果可以看出，Per1显然发挥着肿瘤抑制基因的作用。

生物学意义

细胞周期调控的失常和基因组DNA稳定性的丧失是肿瘤发生发展的中心环节。生理节奏核心基因Per1广泛参与了细胞的周期调控、DNA损伤修复、细胞凋亡和肿瘤细胞增殖等过程，并在多种肿瘤中表达明显下调，充分证明Per1表达异常可能是肿瘤发生发展过程中的重要分子事件。对Per1等生理节奏相关基因调节的进一步研究有利于明确肿瘤的发生发展机制，指导肿瘤的预防，对于肿瘤的时辰化疗也具有重要意义。恢复肿瘤中生理调节基因的表达节奏有可能成为治疗肿瘤的一种全新的治疗方法。

科学家找到了实验鼠的大脑中操纵生物钟走向的基因“per1”，并基本摸清了生物钟的“秉性”，按照这样的研究思路，不久就能制造出能有效缓解时差的药物，并进一步在癌症、情绪失常、老年痴呆和内分泌失调等与生物钟紊乱有密切联系的疾病的研究上取得突破性进展。除了在医学领域的巨大利用前景，了解大脑生物钟的运作原理和方式也能帮助飞行员、媒体从业人员等经常需要值夜班的人们保持清醒良好的精神状态。