| 词条 | 肝醣储积症 |
| 释义 | 肝糖储积症(Glycogen Storage disease)是一种罕见的先天遗传代谢疾病，主要是由于患者体内无法正常代谢肝糖所致，全世界的发生率约为十万分之一，而在台湾还没有确切的统计数字。 肝糖储积症第一型(一、简介 二、遗传模式与致病机转 三、诊断 四、治疗) 肝糖储积症第二型（庞贝氏症）(一、简介 二、病理学 三、发生率 四、致死率及致病率) 肝糖储积症第三型(一、简介 二、遗传模式与致病机转 三、治疗) 肝糖储积症第四型(一、简介与临床症状 二、致病机转 三、医疗照护 四、年龄 五、病因 六、临床表征 七、鉴别诊断 八、治疗) 疾病名称肝糖储积症 (type I~type IV) Glycogen storage disease (type I~type IV) 疾病介绍(分型)肝糖储积症第一型 肝糖储积症第二型 （庞贝氏症） 肝糖储积症第三型 肝糖储积症第四型 肝糖储积症第一型Glycogen storage disease type I 一、简介食物经过人体消化吸收后，会产生葡萄糖供给身体利用产生能量，剩余的葡萄糖则以肝糖的型式储存；当身体发现葡萄糖不够时，便会分解肝糖释放出葡萄糖。而肌肉与肝脏为合成肝糖最显着的场所，肝糖储积症的患者因基因缺陷无法利用肝糖，患者的肝脏与肌肉就像是只能入钞却不能发钞的能量银行，储积的肝糖无法顺利转化成葡萄糖，经年累月的下来，银行就被这些能量钱币给挤爆了。在肝糖代谢过程中的任何一个酵素出了问题都可能造成肝糖储积症，现今已可分为12型以上。 二、遗传模式与致病机转我们每天要摄取各类的食物，提供能量与营养，摄食的淀粉类食物则分解及转变成葡萄糖当作细胞的能量来源，没有用完的葡萄糖则进入肝脏与肌肉细胞转变成肝糖，等到身体葡萄糖量不足时，在许多酵素共同作用下又可以把肝糖分解转变回葡萄糖供身体使用。 第一型肝糖储积症又可分两个亚型Ia与Ib型，Ia型的基因称为G6Pase，位于十七号染色体长臂21区域的位置，此基因的蛋白质产物为葡萄糖-六-磷酸?(glucose-6-phosphatase)。当缺乏葡萄糖-六-磷酸?时，葡萄糖-六-磷酸无法转化成葡萄糖。而Ib型的基因为葡萄糖-六-磷酸转位?(glucose-6-phosphate translocase)当基因缺陷时，无法将葡萄糖-六-磷酸运送到细胞的内质网让葡萄糖-六-磷酸?转化成葡萄糖，而造成大量的肝糖储积在身体器官中，图示如下。 第一型肝糖储积症发病时间在出生时，新生儿在出生后不久，即因肝糖（glucagon）分解、调节作用异常，无法顺利转化成葡萄糖应付人体之需，而导致低血糖（Hypoglycemia）。新生儿低血糖的症状包括颤抖、易怒、发绀、抽搐、呼吸暂停、昏迷等。幼儿时低血糖的症状则有嗜睡、难以唤醒、颤抖、常觉饥饿、生长缓慢、腹围增大、脂肪堆积在脸颊导致脸庞像洋娃娃般的浑圆。儿童期前期第Ia型的患者会出现流鼻血的症状;第Ib型患者则会有耳朵发炎、齿龈炎、长疮的症状。儿童期中期，许多患者有佝偻症、贫血的症状出现。肝糖储积症的并发症大都发生在病人成年时，如肝腺体瘤、进行性肾衰竭、肾结石、痛风、贫血、骨质疏松等 三、诊断第一型肝糖储积症主要由临床表征与基因检测着手，临床检查以腹胀及肝肿大为主。其他症状包括四肢短小，躯干肥胖，皮肤较细薄、皮下静脉清晰可见，频便、低血糖…等，肝糖储积症的最后确诊仍需要进行基因检测。这些分子遗传学技术主要为：1.突变分析(Mutation analysis) 2.连锁分析(Linkage analysis)。 目前已可针对疑似第一型肝糖储积症患者的十一号染色体的葡萄糖-六-磷酸转位?(G6PT)基因及十七号染色体的葡萄糖-六-磷酸?(G6Pase)基因做突变分析，如此一来，便可快速且准确的进行带因者试验(carrier testing)及产前诊断。目前在G6Pase已找出14种以上不同的突变点，如:白种人最常见的突变位置是在R83C及Q347X，在香港及台湾的中国人是以G727T较常见，而中国大陆及华裔美人则是以G327T为主。连锁分析则对于有家族史且突变点已找出的特殊家庭而言，可藉由比对可以检查是否带有突变的遗传物质。这样的方法可以帮助还没有症状的患者提早诊断，提早预防与治疗。 四、治疗对于肝糖储积症，目前仍无治愈的方法，仅能限制糖类食物摄取并给予症状治疗。预防低血糖为最高原则，而均衡饮食、提供正常生长、发育及维持良好营养状态、预防并降低因控制不良造成病变与伤害、提升饮食与日常生活品质为营养照顾之目的。目前以生玉米粉来稳定血糖是最佳方法，饮食控制必须在确诊后立即进行，家长们必须配合医师及营养师的建议来严格执行饮食控制。 骨髓移植： 糖类: 占总热量的60-70%。以复合糖类（淀粉类，如：饭、面类等）为主，避免单糖类（如：砂糖、果糖、蜂蜜等）的摄取。利用生玉米粉维持体内葡萄糖的需求。 蛋白质: 占总热量的10-15%。高生理价蛋白质（如：蛋、肉类、鱼类等）。 脂肪: 小于总热量的30%。低脂类来源。限制饱和脂肪的摄取。 维生素及矿物质: 综合维生素，钙质补充剂。 营养照顾的实施 牛奶： 婴儿时期如果无法喂母乳，最好选择无蔗糖、无乳糖的配方奶粉，而目前在台湾一般所用的止泻奶粉即是无蔗糖、无乳糖的配方奶粉。 生玉米粉：生玉米粉中之葡萄糖释放及吸收较慢，所以利用此特性来提供患者两次进食中间血糖的提供，避免低血糖的产生。服用大量生玉米粉，其余营养素之摄取需要更加小心设计及追踪，请与营养师密切的联络与讨论 婴儿期：婴儿~两岁以下的幼童，玉米粉的量为每公斤体重约1.5公克，每四小时一次。可以混合在婴儿配方奶粉、或是白开水中食用。刚开始喂食时可能出现短暂腹胀及拉肚子的副作用，可采取逐渐增加玉米粉量的方式改善。 幼儿期：幼儿~青春期，生玉米粉量可增加为每公斤体重1.75-2.0公克，玉米粉与水的比例1:2，以冷水冲泡，每六小时喂食一次。 青春期：青春期之后，玉米粉量为每公斤体重1.75-2.5公克。根据国外的经验，患者通常在睡前服用。而玉米粉食用次数及需要量，因个人差异性很大，故需与医师或营养师配合与讨论。 乳酸盐： 因为患者体内代谢作用容易产生乳酸盐，所以要限制过多的糖份摄取。对于第一型肝糖储积症的患者而言不要过量摄取牛奶(最好每天以500ml为限)。水果之外的蔗糖与果糖也是被禁止的。 钙质： 因为患者血中的高量乳酸盐会抑制钙的吸收，因此患者会较一般人容易有骨密度不良的状况，因此钙的补充为一重要的事项。可选择市面上所售的钙质补充剂， 食物中含有较多钙质的就是牛奶类的产品(但患者不宜摄食过多)，蔬菜类则包括了高丽菜、球花甘蓝、芜菁甘蓝等深色蔬菜。其他还有小鱼干、发菜、黑芝麻、豆腐以及优酪乳，也都含有丰富的钙质。此外，运动可以更有效的增强骨质，如跳绳，打球，游泳等。 药物治疗与肝脏移植 除了饮食控制之外，肝糖储积症第一型的治疗方向以症状治疗为主，家长们得随时注意病童们是否定期接受各项追踪及检查。相关治疗并发症的药物，包括抑制血管紧缩素转换酵素的药物－ACE inhibitor，此药物可减少尿蛋白的产生并且具有长期保护肾脏的功能，另外，高尿酸血症可以口服药物Allopuriol来治疗，而维生素D3及钙的补充对于避免骨密度流失(Osteopenia)是重要的。肝脏移植是肝糖储积症患者另一线希望，但若非饮食控制后仍无法达到治疗效果或肝脏中肝腺体瘤已产生时，并不建议进行此项手术。 肝糖储积症第二型（庞贝氏症）肝糖储积症第二型 Glycogen storage disease type II (GSD type II), Pompe's disease 一、简介肝糖储积症是一种常染色体隐性遗传疾病，是由于缺乏a-glucosidase(一种溶梅体酵素)而引起之疾病。此类疾病可分为三型：婴儿型、年轻型及成人型。 婴儿型通常在6个月大时就发病且迅速恶化致死，这型病人的的心脏、骨骼及呼吸肌均受到很严重的损害，而心肺衰竭往往是最大的致死原因。成人型则是慢慢恶化，且其心脏没有受损，但通常在20-60岁时会出现四肢肌肉无力之现象，也和婴儿型的病患一样最终会死于呼吸衰竭。年轻型则指会在婴儿期和6岁前发病，其受损伤之部位也有肌肉无力，但大多没有明显的心脏疾病。大致说来，若越晚发病越不会有心脏疾病。 二、病理学酸性(acid)之a-glucosidase是一种溶梅体酵素，是细胞中肝糖的代谢过程中扮演了一小部分的必要物质。因为肝糖代谢中的主要过程在第二型之肝糖储积症中并无缺少，所以能量的产生并没有受影响，也不会导致低血糖。然而，这类病人却会因这样的酵素活性的降低而使结构正常的肝糖储积在溶梅体及细胞质中。溶?体中贮积过多的肝糖则会阻碍体内各器官的正常运作而致细胞受损，因而导致器官的功能失常，例如心脏扩大等。 婴儿型，临床上最明显的特征是肝糖贮积在心脏而使左心室肥大致心脏迅速扩大，最终造成主动脉血流受阻。肝糖储积在骨骼肌肉则导致肌肉低张及无力， 呼吸肌也不能幸免，而致换气不足及急速呼吸代偿。自主神经受损的主要部位是脑干细胞核及脊髓前角灰质细胞，但智商并未因而受损。不过，年轻型之病人肌肉及呼吸系统会受损，心脏的受损程度则不一。而成人型则心脏是没有受损。 三、发生率美国: 约四万分之一，这频率的计算是基于各式人种正常人中的基因率而来的。 全球: 台湾及中国中陆则为五万分之一，荷兰则约为四万分之一，百分之六十三的人至少带有三个最常见的突变基因之一。 四、致死率及致病率＊婴儿型： 通常于一岁以前即死亡，由于肌无力现象持续严重，导致喂食困难及呼吸衰竭，心室之扩大进而导致心室衰竭，其死因通常是心肺衰竭。 ＊年轻型： 其病情进展虽是较缓慢但最终仍是会死亡，通常在二十到三十岁间会死亡，所有此类型的病人都会有呼吸系统受损伤且其死因大部份为呼吸衰竭。三十岁后仍存活的病人也有被报导为死于动脉瘤，死后的解剖均发现其动脉平滑肌纤维的溶梅体均有肝糖之不正常贮积。发病年龄通常无法用来预测死亡年龄。 ＊成人型： 此型病人在被诊断出后仍会存活好几十年，肌肉无力可能会影响到正常之生活作息，及造成呼吸功能不足而致睡眠时之呼吸暂时停止。通常呼吸衰竭也是其主要死因。 五、性别： 这是一种常染色体隐性遗传，所以男女的患病机率是一样的。 六、病情后续追踪 遗传谘询时需让父母了解后续每一次怀孕均有２５％的再发率，及相关产前检查，绒毛膜采样及羊膜腔穿刺术均可以检测出胎儿的酵素活力．怀孕第１０周时即可进行产前遗传诊断。 肝糖储积症第三型肝糖储积症第三型 Glycogen storage disease type III 一、简介肝糖储积症(Glycogen Storage disease)是一种罕见的先天遗传代谢疾病，主要是由于患者体内无法正常代谢肝糖所致，全世界的发生率约为十万分之一，而在台湾还没有确切的统计数字。食物经过人体消化吸收后，会产生葡萄糖供给身体利用产生能量，剩余的葡萄糖则以肝糖的型式储存；当身体发现葡萄糖不够时，便会分解肝糖释放出葡萄糖。而肌肉与肝脏为合成肝糖最显着的场所，肝糖储积症的患者因基因缺陷无法利用肝糖，患者的肝脏与肌肉就像是只能入钞却不能发钞的能量银行，储积的肝糖无法顺利转化成葡萄糖，经年累月的下来，银行就被这些能量钱币给挤爆了。在肝糖代谢过程中的任何一个酵素出了问题都可能造成肝糖储积症，现今已可分为12型以上。第三型肝糖储积症为肝糖分解过程中的肝糖去支链酵素有缺陷所致(请参考下图)。 二、遗传模式与致病机转我们每天要摄取各类的食物，提供能量与营养，摄食的淀粉类食物则分解及转变成葡萄糖当作细胞的能量来源，没有用完的葡萄糖则进入肝脏与肌肉细胞转变成肝糖，等到身体葡萄糖量不足时，在许多酵素共同作用下又可以把肝糖分解转变回葡萄糖供身体使用。 造成第三型肝糖储积症的基因称为GDE: 肝糖去分支?基因(glycogen debranching enzyme gene)，位于第一号号染色体短臂21区域的位置(1p21)，此基因的蛋白质产物为肝糖去分支?(glycogen debranching enzyme)。当缺乏肝糖去分支?时，分支的肝糖构造无法转变成直链状构造继续分解为葡萄糖，而造成大量的肝糖储积在身体器官中而进一步造成病变。 第三型的肝糖储积症可根据临床症状分为纯肝脏型与肝脏肌肉型两种类型，症状与第一型很类似如低血糖、肝脏肿大等，但不会像第一型有肾脏病变、此外第三型的病人有较明显的酮中毒症状。临床检查可能可观察到腹胀及肝肿大。其他症状包括四肢短小，躯干肥胖，皮肤较细薄、皮下静脉清晰可见，频便、低血糖…等可能与第一型类似，第三型肝糖储积症最后的确诊要以酵素活性测试或基因检测着手。这些分子遗传学技术主要为：1.突变分析(Mutation analysis) 2.连锁分析(Linkage analysis)。 三、治疗对于肝糖储积症，目前仍无治愈的方法，仅能限制糖类食物摄取并给予症状治疗。预防低血糖为其重要原则，而均衡饮食、提供正常生长、发育及维持良好营养状态、预防并降低因控制不良造成病变与伤害、提升饮食与日常生活品质为营养照顾之目的。是否需要食用生玉米粉则视个别状况而定，若是需要饮食控制，家长们必须配合医师及营养师的建议来严格执行。 (1). 饮食原则: 高蛋白饮食。少量多餐 糖类: 占总热量的50~55%。以复合糖类（淀粉类，如：饭、面类等）为主。视情况使用生玉米粉。 蛋白质: 占总热量的20~25%。高生理价蛋白质（如：蛋、肉类、鱼类等）。 脂肪: 小于总热量的30%。低脂类来源。限制饱和脂肪的摄取。 维生素及矿物质: 视需要补充。 (2). 营养照顾的实施 第三型的饮食治疗需求较第一型来的少，采用少量多餐。若摄取的半乳糖与蔗糖可以正常转换为葡萄糖，则乳制品与水果不受限制，要避免摄食葡聚糖(dextrin)。夜间鼻胃管喂食与服用生玉米粉可以让患者摄取较多热量(台湾的患者很少是使用)，使他们正常生长。高蛋白饮食可以避免肌肉的流失。生玉米粉需要量的差异度很大，患者若有严重低血糖的现象，可以参考第一型之玉米粉摄取量。 除了饮食控制之外，肝糖储积症第三型的治疗方向以症状治疗为主，家长们得随时注意病童们是否定期接受各项追踪及检查。 肝糖储积症第四型肝糖储积症第四型 Glycogen storage disease type IV 一、简介与临床症状肝糖储积症(Glycogen Storage disease)是一种罕见的先天遗传代谢疾病，主要是由于患者体内无法正常代谢肝糖所致，全世界的发生率约为十万分之一，而在台湾还没有确切的统计数字。在肝糖代谢过程中的任何一个酵素出了问题都可能造成肝糖储积症，现今已可分为12型以上。 第四型肝糖储积症又称为安德生症(Andersen disease)，依临床症状分为：典型(classic type)，发病年龄在婴儿期到一岁时，最主要的临床表征以肝脏病变为主，婴儿时期肝脏肿大、生长迟缓，约三到五岁时出现渐进式肝硬化伴随肝门静脉高压、肝脾肿大、腹水等问题，若不施予肝脏移植患童通常于五岁时死亡。此外，也有晚发型的病人，可能直到青春期才发病，低血糖的症状可能不明显甚至没有出现。出生前后型(perinatal type)，患者可能于出生前于母亲子宫内或一出生立刻发病。其他型(nonprogressive hepatic type)则可能在婴儿早期到成人发病，以神经肌肉病变、心脏病变较为明显，包括低肌张力、身体虚弱、反射消失等。第四型肝糖储积症为少见的肝糖储积症种类，大约占所有肝糖储积症的百分之三。遗传模式为自体染体隐性遗传，所以男女性的发病率相同。 目前已知肝糖分支梅基因位于三号染色体短臂上(3p12)，这个基因产物为肝糖合成时增加支链构造的酵素，使形成的肝糖分子构造更紧密与增加水溶性。若缺乏此分支酵素则会导致不正常的长链、无分支肝糖分子，虽然在组织中的肝糖分子数量并无增加，但不溶的肝糖分子会导致外物反应(foreign-body reactions)侵犯细胞与组织，主要侵犯的器官为肝脏，其他则包括心脏、骨骼肌、皮肤、小肠、大脑、骨髓及周边神经系统。 二、致病机转所有类型第四型肝糖储积症(典型、出生前后型、其他型)都是由肝糖分支?(glycogen-branching enzyme; alpha-1,4-glucan-6-alpha-glucosyltransferase)基因缺陷所造成(下图所示)： 第四型肝糖储积症的肝脏病变无特一性，因此无法单一就依临床表征做诊断。肝脏的组织切片上可观察到肝细胞内可能有大颗粒的沉积、电子显微镜的观察有纤维状的特殊淀粉-Amylopectin累积，这些观察仅可提供怀疑为第四型肝糖储积症的线索。然最后确认诊断仍可需进行肝脏、白血球、红血球或体外培养皮肤纤维母细胞的分支酵素活性分析或进行基因分析。目前典型、出生前后型其他型的患已发现其特定的基因突变点。产前基因诊断则可利用羊水、绒毛膜细胞培养检验。 然对于典型的第四型肝糖储积症患者肝脏移植是最有效的治疗方式。若没有进行肝脏移植，典型与出生前后型的患者预后很差；而肝脏移植的患者预后则要视其他身体系统病变侵犯的程度、严重性、广泛性而定。已有肝脏病变患者需要小儿肠胃科医师评估肝脏受侵犯的状况并长期追踪与控制肝脏硬化的情形。并视肝脏病变的严重程度与肝门静脉高压的并发症决定何种医疗处理。若有神经肌肉症状的患者则需要由小儿神经科医师进行评估与追踪。 三、医疗照护对于第四型肝糖储积症，目前仍无治愈的方法。仅能限制糖类食物摄取并给予症状治疗。维持均衡饮食、提供正常生长、发育及维持良好营养状态、预防并降低因控制不良造成病变与伤害、提升饮食与日常生活品质。目前以生玉米粉来稳定血糖是较好得方法。饮食限制与玉米粉喂食可帮助延缓器官病变。 四、年龄发病年龄是判断三种型之主要依据。 五、病因肝糖储积症第二型是一种常染色体隐性遗传，主要是因为GAA(acid alpha-glucosidase)的对偶基因缺损而致，这基因位在第十七对染色体之q23区段。 带因者(带有一个正常的GAA基因及一个缺损的GAA基因)者临床上没有症状。 婴儿型的酵素活性是完全没有, 成人型及年轻型则有不同程度的酵素活性残余。 基因型和表现型之间的相关性资料目前无此资料。 六、临床表征（一）病史： ＊婴儿型： 通常在六个月大时即会肌肉无力及肌低张力，而造成呼吸及喂食困难。因为左心室扩大及血流受阻而致心脏早期衰竭也会导致呼吸及喂食困难。 ＊年轻型： 这类病人的大动作发展较慢，且有肌无力及肌肉低张力之现象。他们的智商通常都是正常。 ＊成人型： 这类病人通常都会抱怨四肢无力例如上下楼很费力等。三分之一的病人会抱怨呼吸困难而表现出运动耐力不良，端坐呼吸、嗜眠及晚上及醒来时头痛。 （二）生理： ＊婴儿型： 很明显看得出贮积现象，如巨舌、肝肿大、肌肉增大；呼吸肌受损如呼吸急促等；心脏扩大及心肌病变而致心脏出现杂音及心衰，非常严重之肌无力 ＊年轻型： 呼吸困难、肌肉低张，通常不会巨舌及肝肿大，也不会有心脏扩大及心肌病变。 ＊成人型： 四肢尖端无力，肌肉无力之部位会逐渐萎缩，深部肌腱反射减少。 七、鉴别诊断（一）检查 1. 血清肌酸激梅(serum CK) 可测出所有肌肉性病变之疾病 婴儿型的病人之值升高最多 大致上比正常值高出10倍以上 2. 血清天门冬胺酸盐转胺?(serum aspartate aminotransferase) 婴儿病人中的值最高，可反映出肝脏受损。 酵素活性 要确立诊断一定要测培养好的皮肤母纤维细胞或周边血液的淋巴细胞。通常测周边血液的淋巴细胞需要10c.c.的全血收集于抗凝血剂管中(heparinized tubes)。 皮肤的活组织检查(直径约3 mm )，可得到较可信的结果。 肌肉的活组织检查可得到更正确的诊断，但是属于较难被接受的侵入性检查。 （二）影像检查 心脏超音波 这项检查可了解心脏受损程度．它还可以协助区别出婴儿型及少年型也同时可看出心脏扩大的情形，左心室的增厚，双侧心室肥厚或血流输出受阻等情形 心电图 这项检查也可以了解心脏受损及损伤程度 可从PR区段缩短来检查出 QRS波也会扩大 肌电图 此类型的病人会呈现肌肉病变的现象 很多病人会呈现假性肌电量（假性肌电量会出现在临床上肌强直消失时 皮肤活组织切片 可以帮助测试培养的母纤维细胞内的acid alpha-glucosidase的活性 （三）病理特征 在显微镜光下的可看出在几乎所有的肌肉纤维都呈现大的含有肝糖的空泡，这些空泡可进一步成为继发型的溶梅体．一般说来，第１型及第２型的肌肉纤维受损程度大致相同，要靠电子显微镜方能分辨．但显微镜检查不是确立诊断所必需的检查o 八、治疗（一）医疗照顾 目前还无有效的治疗方法 虽有心脏及呼吸衰竭的症状治疗但仍无很明显的效果 高蛋白质饮食曾有短暂有效但却对病情的改善的帮助不大 酵素替代治疗：美国杜克大学陈垣崇教授已在动物实验中获得成功，目前正运用于临床人体实验中 （二）谘商 遗传：遗传谘询应提供后续怀孕之相关再发机率 神经：因为所有的病人都需做肌电图的检查 小儿科心脏检查：所有怀疑是第二型的肝糖贮积症病人不论是婴儿，小孩，青少年都应做心脏检查 （三）饮食 如上所述，改变饮食并不会改善病情，肌无力可能使喂食困难，婴儿通常都需鼻胃管喂食才能得到足够的热量。 （四）活动 肌无力会影响日常生活活动，而物理治疗可提供部份的疗效 台北荣总小儿部 牛道明医师审稿 其他有关此项疾病之介绍，请详见「罕见遗传疾病一点通」网页 、本会「认识罕见遗传疾病系列」网页、本会「病友资源手册之照护手册（肝糖储积症 (type I）」网页、本会「病友资源手册之照护手册（肝糖储积症 (type II）」网页、本会「罕见疾病丛书之医疗饮食手册」网页（1）、（2）、（3） |
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