肝复乐片为糖衣片或薄膜衣片，除去包衣后显棕褐色；气香，味苦、微酸。主治：健脾理气，化瘀软坚，清热解毒。适用于以肝瘀脾虚为主证的原发性肝癌，证见上腹肿块，胁肋疼痛，神疲乏力，食少纳呆，脘腹胀满，心烦易怒，口苦咽干等。

药品说明书

药效学研究(一、抗肿瘤作用 二、 免疫调节作用 三、 对实验性肝损伤的保护作用)

检查

浸出物

含量测定

鉴别

药品说明书

【药品名称】

通用名称：肝复乐片

汉语拼音：Ganfule Pian

【成分】

党参、鳖甲（醋制）、重楼、白术（炒）、黄芪、陈皮、土鳖虫、大黄、桃仁、半枝莲、败酱草、茯苓、薏苡仁、郁金、苏木、牡蛎、茵陈、川木通、香附（制）、沉香、柴胡。

【性状】

本品为薄膜衣片，除去包衣后显棕褐色；气香，味苦，微酸。

【功能主治】

健脾理气，化瘀软坚，清热解毒。用于以肝郁脾虚为主证的原发性肝癌，症见上腹肿块，胁肋解毒，神疲乏力，食少纳呆，脘腹胀满，心烦易怒，口苦咽干等。对于上述证侯的乙型肝炎肝硬化患者的肝功能及肝纤维化血清学指标有改善作用。

【规格】素片重0.5g（薄膜衣片）。

【用法用量】

口服。一次6片，一日3次。II期原发性肝癌2个月为一疗程；III期原发性肝癌1个月为一疗程，乙型肝炎肝硬化3个月为一疗程。或遵医嘱。

【不良反应】少数患者开始服药出现腹泻，一般不影响继续治疗，多可自行缓解。

【禁忌】孕妇忌服。

【注意事项】有明显出血倾向者慎服。

【临床试验】

本品与1990年经卫生部批准进行过172例临床试验，于1998年经国家药品监督管理局批准进行过160例临床试验。

【药理毒理】

对小鼠肝癌及乳腺腺癌有一定的抑制作用。可有道正常和荷瘤小鼠产生干扰素，提高小鼠天然杀伤细胞活性和增强小鼠巨噬细胞吞噬功能。对扑热息痛和四氯化碳所致小鼠畸形肝损伤有一定保护作用。同时，肝复乐片能明显降低D-半乳糖胺所致急性肝损伤小鼠模型血清ALT活性和TBIL含量；抑制致异种免疫性肝损伤小鼠模型血清ALT活性和LDH活性的升高；使免疫性肝损伤小鼠模型血清免疫复合物明显降低，肝组织便利形态学和肝细胞超微结构的改变明显减轻；使四氯化碳肝硬化大鼠模型血清ALT活性、TC、TG、TP与GLO含量下降，使ALB与A/G比值上升，减少肝组织中TC与TG含量，使肝组织纤维化的动物数明显减少，纤维化程度和肝细胞超微结构的改变明显减轻。

【贮藏】密封，置阴凉（不超过20℃）干燥处

【包装】聚乙烯塑料瓶。1）36片/瓶；2）60片/瓶。

【有效期】24个月

【执行标准】国家药品标准WS3-108（Z-108）2004-（Z）

【批准文号】国药准字Z10940066

【生产企业】

企业名称：国药药材冷水江制药有限公司

生产地址：湖南省冷水江市金竹中路

药效学研究

一、抗肿瘤作用

1、体内试验：

肝复乐对小RAT实体型肝癌有显著抑制作用，抑制率为35.2%~43.62%； 对乳腺癌的抑制率为38.0%， 对H22腹水于是生命延长率为39。5%，对EAC腹水瘤生命延长率为74.0%。

2、体外试验：

采用DNA前体掺入法。DNA是细胞遗传的基本物质，许多抗癌药前能阻断DNA的代谢和生物合成，导致细胞死亡。DNA结构中包含4种碱基，胸腺嘧啶核苷（TDR）是DNA的特有碱基，亦是DNA合成之必需物质。TDR消耗提示DNA合成的活跃，以3HTDR的掺入可以得到DNA合成之定量概念。

实验结果表明，肝复乐对H22腹水瘤细胞和Lewis肺癌细胞均有杀伤作用，主要是阻断DNA的合成，其作用主要来源于化瘀软坚药。

分析体内外抑瘤结果：可以看出，在体内抑瘤采用健脾理气、化瘀软坚、清热解毒法优于化瘀软坚法，在体外两法作用相似。提示在体内健脾理气、化瘀软坚、清热解毒法（肝复乐）除了直接杀伤肿瘤细胞外，尚能通过一些其它机制发挥机体搞肿瘤作用，即通过免疫网络发挥搞肿瘤作用。

二、 免疫调节作用

我们观察了肝复乐对荷肝癌小鼠的NK细胞、干扰素（IFN）、IL-2、Mφ细胞、LAK细胞的影响。接种肝癌（H22）小鼠， 以上各项免疫功能指标明显低下（与正常鼠比较P<0.05 或者P<0.01）， 肝复乐对荷肝癌小鼠各项指标均有明显的促进作用（与荷瘤所对照组比较，P<0.01, P<0.05）。

干扰素的抗肿瘤作用已被公认，其主要通过直接抗肿瘤、免疫调节和抗病素三种途径发挥作用，干扰素不仅有直接抑制肿瘤细胞增殖作用，更主要的是调动体内免疫系统来杀伤肿瘤细胞，特别是NK细胞和LAK细胞、IL-2分泌、Mφ活性提高。荷肝癌小鼠干扰素水平明显降低，说明荷肝癌鼠的抗肿瘤机制受到损害，应用肝复乐能明显增加干扰素活性，因而对肝复乐的生物反应调节（BRM）活性有重要意义。

NK细胞是免疫监视的重要效应细胞，对肿瘤的生长和转移均有抑制和杀伤作用。LAK细胞是激活的淋巴细胞，它具有十分广阔的、高效力的抗瘤谱，既能杀伤多种肿瘤细胞又不杀害正常细胞，是近年发现的一种免疫活性细胞。体内免疫系统具有消除肿瘤作用。履行这一功能的主要是NK细胞，Mφ细胞、LAK细胞。我们的研究结果表明在荷肝癌鼠这些细胞活性明显降低，而肝复乐能明显提高荷肝癌鼠这些活性细胞的活性，因而发挥抗肿瘤作用。

IL-2为一种最重要的淋巴因子，具有诱导和调节免疫应答功能。IL-2能保持T细胞的存活与增殖，促进T细胞产生主淋巴因子，诱导杀伤性T细胞、NK细胞分化及提高LAK细胞活性，而这些细胞对肿瘤细胞都具有杀伤作用。由这些可见IL-2在BRM中起重要作用。肝复乐所提高IL-2活性，更进一步证明杀伤性T细胞、NK细胞、LAK细胞活性。

由上可见，肝复乐是通过直接杀伤肿瘤细胞和激活宿主免疫功能两者结合而发挥抗肿瘤作用。

三、 对实验性肝损伤的保护作用

研究结果表明，肝复乐对扑热息痛所至小鼠肝损伤有非常显著的保护作用，对四氯化碳肝损伤小鼠有非常显著的降低SGPT的作用

检查

应符合片剂项下有关的各项规定(中国药典1995年版一部附录ⅠD)。

浸出物

用50%乙醇为溶剂，照醇溶性浸出物测定法项下的泠浸法( 中国药典1995年版一部附录Ⅵ　A)测定，不得少于40%。

含量测定

照高效液相色谱法(中国药典1995年版一部附录Ⅵ　D)测定。

色谱条件与系统适应性试验

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水(25:75)为流动相，检测波长为284nm，理论板数按橙皮甙峰计算，应不低于1500。

对照品溶液的制备　精密称取橙皮甙对照品5mg，置50ml量瓶中,用甲酰胺溶解并稀释至刻度，摇匀，即得(每1ml中含橙皮甙0.1mg)。

供试品溶液的制备　取本品10片，除去包衣，精密称定，研细，取约1.5g，精密称定,置具塞三角瓶中，加水5ml使溶解，加乙醚超声处理2次(每次20ml，超声15分钟，静置15分钟)，弃去乙醚液，水层加入醋酸乙酯，超声处理6次(每次20ml，超声15分钟,静置15分钟)，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣用甲酰胺溶解，转移至10ml量瓶中,并稀释至 刻度，滤过，滤液作为供试品溶液。

测定法　分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定,计算，即得。

本品每片含陈皮按橙皮甙(C28H34O15)计，糖衣片不得少于0.09mg,薄膜衣片不得少于0.15mg。

鉴别

取本品20片（糖衣片）或12片（薄膜衣片），除去包衣，研细,加甲醇25ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml使溶解，滤过，滤液用以水饱和的正丁醇提取3次，每次20ml，合并正丁醇液，用以正丁醇饱和的水洗2次，每次20ml，分取正丁醇液,蒸干，残渣加甲醇10ml使溶解，装在已处理好的中性氧化铝柱（100～120目，5g，内径10～15mm）上，用40%甲醇100ml洗脱，收集洗脱液，置水浴上蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解,作为供试品溶液。另取黄芪甲甙对照品，加甲醇制成每1ml含0.4mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（中国药典1995年版一部附录ⅥB）试验。

（1）吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿－甲醇－水（13:7:2）10℃以下放置的下层溶液为展开剂,展开，取出，晾干，喷以10%硫酸乙醇溶液，在105℃烘5分钟。供试品色谱中,在与对照品色谱相应的位置上，日光下显相同颜色的斑点；紫外光灯（365nm）下显相同颜色的荧光斑点。

（2）取本品40片（糖衣片）或24片（薄膜衣片）,除去包衣，研细，加5mol/L硫酸溶液50ml，加热回流1小时，放冷，加入氯仿50ml，回流提取30分钟，放冷，分取氯仿液,置蒸发皿中，酸水层同法再操作一次，合并氯仿液，置水浴上蒸干，残渣加氯仿1ml使溶解,作为供试品溶液。另取大黄酚对照品，加氯仿制成每1ml含0.4mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（中国药典1995年版一部附录Ⅵ B）试验,吸取上述两种溶液各10μl, 分别点于同一硅胶G薄层板上,以石油醚（30～60℃）－甲酸乙酯－甲酸（15:5:1）的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯（365nm）下检视。供试品色谱中,在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；置氨气中熏后，在日光下检视，显相同的红色斑点。

（3）取本品40片（糖衣片）或24片（薄膜衣片），除去包衣，研细,加水150ml,置沸水浴中加热1小时，趁热滤过，滤液浓缩至约50ml，加氯化钠20g，用醋酸乙酯提取3次（50，30，30ml），合并提取液，蒸干，残渣加甲醇－氯仿（1:1）混合液1ml使溶解,作为供试品溶液。另取茵陈对照药材6g,同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法（中国药典1995年版一部附录Ⅵ　B）试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上,以氯仿-乙醇（49:1）为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯（365nm）下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。

（4）取苏木对照药材1g，同（3）供试品溶液制备方法，制成对照药材溶液。照薄层色谱法（中国药典1995年版一部附录Ⅵ　B）试验,吸取对照药材溶液10μl及[鉴别]（3）项下的供试品溶液5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-丙 酮-甲酸（10:4:1）为展开剂，展开，取出，晾干。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。