高居简，字仲略，世本番禺人。以父任为入内黄门。护作温成原庙奉神物，以精办称，超转殿头，领后苑事。坐奉使梓夔路多占驿兵，降高品。历领龙图、天章、宝文阁、内东门司，干当御药院。

神宗即位，御史张唐英言其资性憸巧，善迎合取容。中丞司马光亦言其“久处近职，罪恶已多。祖宗旧制，干当御药院官至内殿崇班以上，即须出外。今陛下独留四人，中外以此窃议。况居简顷在先朝，依凭城社，物论切齿。及陛下继统，乃复先自结纳，使宠信之恩过于先帝。愿明治其罪，以解天下之惑”。于是罢为供备库使。稍迁带御器械，进内侍押班。以文思使领忠州刺史。卒，赠耀州观察使。

居简闻外廷议论，必以入告，省中目为“高直奏”。仁宗时，尝使南海，遇广州火，救者不力，居简督众护军资甲仗二库，赖以获全。事闻，诏褒之。