发病机制

临床表现

鉴别诊断

实验室检查

其它辅助检查

散发性甲状腺肿是指非炎症性或非肿瘤性的甲状腺肿大，呈散发分布，并除外地方性甲状腺肿。主要是因先天性甲状腺激素合成障碍或臻甲状腺肿物质等所致，一般情况下病人即无甲亢又无甲减表现。甲状腺呈弥漫性或多结节性肿大，女性多见。多发于青春期、妊娠期、哺乳期和绝经期。但也可无明显原因。

发病机制

散发性甲状腺肿的发病机制目前尚无定论，可能有多种因素、多种机制参与作用。

(1)TSH的刺激：部分散发性甲状腺肿患者存在碘摄入不足或摄入致甲状腺肿药物，甲状腺激素合成下降反馈性刺激垂体分泌TSH增加，TSH刺激甲状腺细胞增生肥大，这部分患者补充碘剂或甲状腺素可抑制TSH。

(2)甲状腺对TSH的敏感性增加：多数散发性甲状腺肿患者血清T3、T4水平正常血清TSH水平正常，合理的解释是部分亚群的甲状腺滤泡细胞对TSH刺激的敏感性增加，对于这部分病人补充碘剂或甲状腺素不能抑制TSH。

(3)TSH类似物质：有相当一部分散发性甲状腺肿病人体内可检测到甲状腺生长刺激抗体(growth-stimulating Abs)、甲状腺刺激多肽(thyroid-stimulating peptides)，这些物质有类似TSH的作用但不依赖TSH受体。

(4)生长因子：在散发性甲状腺肿的发生过程中，甲状腺内分泌甲状腺外旁分泌一些生长因子可能参与作用。

①胰岛素样生长因子-1(IGF-1)：Minuto(1989)发现散发性甲状腺肿病人体内有免疫反应性的IGF-1水平比正常人群升高2倍，而在Graves病病人体内未升高。Maiorano(1994)研究发现散发性甲状腺肿病人IGF-1水平升高主要位于甲状腺滤泡细胞。体外细胞培养研究表明甲状腺滤泡细胞能分泌IGF-1，但不依赖外源性IGF-1，说明在甲状腺增生性疾病中有自分泌IGF-I现象。体外及体内研究还表明IGF-1与TSH协同刺激甲状腺生长及正常发挥功能两者缺一不可。甲状腺自分泌IGF-1的调节与碘有关，缺碘时甲状腺滤泡细胞自分泌IGF-1增加。

②成纤维细胞生长因子(FGF)：Thompson(1998)研究发现散发性甲状腺肿滤泡细胞表达FGF-1、FGF-2及FGFR-1，且表达水平高于正常甲状腺组织。动物实验显示，FGF-1可以使甲状腺重量明显增加，使脱碘酶的活性降低。

③转化生长因子-β(TGF-β)：体外细胞培养研究发现TGF-β对甲状腺滤泡细胞的生长表现为抑制作用，但甲状腺滤泡细胞分泌的TGF-β1可以加强滤泡周围成纤维细胞的增生，使滤泡周围间质扩展从而导致散发性甲状腺肿组织中常见的纤维变性和基质的过度沉积。

④表皮生长因子(EGF)：体外细胞培养实验表明，EGF可刺激甲状腺滤泡细胞的增生，TSH可以加强EGF与甲状腺细胞表面的EGF-R结合，同时可加强EGF对甲状腺细胞的有丝分裂。

⑤血管生成因子：甲状腺滤泡上皮增生需要血管床的增生，以维持营养供应。因此，在散发性甲状腺肿发生过程中有血管生成因子参与作用。甲状腺滤泡细胞可通过旁分泌FGF刺激内皮细胞增生。体外实验表明TSH可刺激甲状腺细胞分泌血管内皮生长因子(VEGF)增加，从而促进内皮细胞增生。

⑥内皮素(endothelin，ET)：ET-1主要由血管内皮合成ET-2ET-3主要由血管平滑肌细胞合成ET的受体有ETA和ETB。ETA在血管平滑肌细胞上表达，参与血管收缩。ETB在血管内皮细胞上表达参与一氧化氮(NO)、前列腺环素和利尿钠多肽(natriurotic peptide，ANP)的生成的作用。一氧化氮合成酶基因(NOS I，NOSⅢ)表达水平可上升，如加入NOS抑制物，可降低血管的增生。体外实验显示ANP可以抑制甲状腺细胞释放甲状腺球蛋白，而TSH可以下调甲状腺细胞ANP受体的数目另外ET-1和ANP都可以调节内皮细胞VEGF的合成，ET-1刺激VEGF的合成ANP则抑制VEGF的合成。因此在甲状腺肿的发生过程中，VEGF、ET-1、ANP相互作用，共同调节血管生成

⑦肝细胞生长因子(HGF)：甲状腺细胞可以分泌HGF而HGF是甲状腺细胞强烈的有丝分裂原。

在地方性甲状腺肿的发病机制中，缺碘引起的TSH水平的升高起着关键作用，而对于散发性甲状腺肿，血清TSH水平一般不升高，TSH与多种生长因子相互作用，从而决定散发性甲状腺肿的发生、发展。细胞内碘水平较低可能是散发性甲状腺肿的结果，而非诱因。

(5)自身免疫 散发性甲状腺肿组织可表达HLA-DR抗原表达HLA-DR抗原的上皮细胞可以自身递呈抗原，激发自身免疫反应，产生自身抗体，这些自身抗体具有刺激甲状腺细胞生长的作用。

2.病理 本病的组织学改变视病因及病期有一定差异。在早期，甲状腺呈弥漫性轻度或中度增生肿大，血管增多、腺细胞肥大当疾病持续或反复恶化及缓解时，甲状腺因不规则增生或再生，逐渐出现结节随病情发展由于腺泡内积聚大量胶质(胶性甲状腺肿)形成巨大腺泡，滤泡上皮细胞呈扁平，腺泡间结缔组织和血管减少。至后期，部分腺体可发生坏死、出血、囊性变、纤维化或钙化，此时甲状腺不仅体积显著增大且有大小不等，质地不一的结节。甲状腺结构和功能的异质性，一定程度功能上的自主性是本病后期的特征。

临床表现

1.甲状腺肿大或颈部肿块 甲状腺肿大是非毒性甲状腺肿特征性的临床表现，患者常主诉颈部变粗或衣领发紧。甲状腺位于颈前部，易向外生长，有时甲状腺肿可向下发展进入胸骨后，这可能是由于胸廓内负压所致；偶见甲状腺肿发生于迷走甲状腺组织。病程早期为弥漫性甲状腺肿大查体可见肿大甲状腺表面光滑，质软，随吞咽上下活动，无震颤及血管杂音，青春期妊娠期、哺乳期患者甲状腺肿大明显加重。随着病程的发展，逐渐出现甲状腺结节性肿大，一般为不对称性、多结节性多个结节可聚集在一起，表现为颈部肿块。结节大小不等、质地不等、位置不一。甲状腺肿一般无疼痛，如有结节内出血则可出现疼痛。如体检发现甲状腺结节质硬活动度欠佳，应警惕恶变可能。

2.压迫症状 压迫症状是非毒性甲状腺肿最重要的临床表现，压迫症状一般在病程的晚期出现但胸骨后甲状腺肿早期即可出现压迫症状。

(1)压迫气管：轻度气管受压通常无症状，受压较重可引起喘鸣、呼吸困难、咳嗽，开始在活动时出现，以后发展到静息时也出现。胸骨后甲状腺肿引起的喘鸣和呼吸困难常在夜间发生，可随体位改变而发生(如患者上肢上举)当病人已有气道狭窄时结节囊内出血或发生支气管炎可使呼吸困难症状急剧加重。

(2)压迫食管：食管位置较靠后，一般不易受压，如甲状腺肿向后生长，可压迫食管，引起吞咽困难。

(3)压迫喉返神经：单侧喉返神经受压可引起声带麻痹、声音嘶哑，双侧喉返神经受压还可引起呼吸困难。喉返神经受压症状可为一过性，也可为永久性。出现喉返神经受压症状，要高度警惕恶变可能。

(4)压迫血管：巨大甲状腺肿，尤其是胸骨后甲状腺肿可压迫颈静脉、锁骨下静脉甚至上腔静脉，引起面部水肿，颈部和上胸部浅静脉扩张

(5)压迫膈神经：胸骨后甲状腺肿可压迫膈神经，引起呃逆，膈膨升。膈神经受压较少见。

(6)压迫颈交感神经链：胸骨后甲状腺肿可压迫颈交感神经链，引起Horners综合征。颈交感神经链受压较少见。

散发性甲状腺肿-诊断

散发性甲状腺肿非地方性甲状腺肿流行区域的居民，甲状腺弥漫性肿大或结节性肿大，在排除甲亢、桥本甲状腺肿、甲状腺癌等疾病后可诊断为散发性甲状腺肿。

1.甲状腺肿分级 WHO(1994)提出的甲状腺肿分级标准：

(1)0级：无甲状腺肿(甲状腺看不到、触不到)。

(2)1级：甲状腺增大引起的颈部肿块，可以触及，但在颈部正常体位时看不到，吞咽时肿块上移1级已包括结节性甲状腺肿。

(3)2级：在颈部正常体位也能看到颈部肿块，与触诊发现的甲状腺增大相符。

2.甲状腺功能的评价 诊断非毒性甲状腺肿必须证实甲状腺功能处于正常状态及血清T3T4水平正常。甲状腺功能状态有时在临床上难以评价，因为有些甲亢患者，尤其是老年人临床表现轻微或不典型。

检测血清T3、T4水平虽可评估甲状腺功能，但甲状腺功能正常的老年人血清T3水平可下降。血清TSH水平是反映甲状腺功能的最好指标，亚临床甲亢基础血清TSH水平下降，TSH对TRH的反应下降。

鉴别诊断

1.桥本甲状腺肿(慢性淋巴细胞性甲状腺炎) 表现为甲状腺双侧或单侧弥漫性小结节状或巨块状肿块，质地较硬，TPOAb、TgAb皆为阳性有助于与非毒性甲状腺肿鉴别细针穿刺细胞学检查可确诊。

2.Riedel甲状腺炎(慢性纤维性甲状腺炎) 表现为甲状腺无痛性肿块，质地坚硬，固定，细针穿刺细胞学检查意义不大需手术活检确诊

3.甲状腺瘤 表现为甲状腺单发性肿块质韧，与非毒性甲状腺肿的单发结节难以鉴别，细针穿刺细胞学检查有助于鉴别。

4.甲状腺癌 表现为甲状腺单发性肿块，质硬，髓样癌伴有血清降钙素水平升高，病理学检查确诊。

散发性甲状腺肿-检查

实验室检查

其目的是判断甲状腺的功能状态，因为甲状腺肿可伴有临床或亚临床甲减，也可伴临床或亚临床甲亢。

1.血清TSH、T3、T4检测 散发性甲状腺肿患者一般血清TSH、T3、T4水平正常。 晚期自主功能形成时，血清TSH水平下降，FT4水平升高，或FT4水平正常而FT3水平升高。

2.131I摄取率 131I摄取率正常或升高。

3.血清TPOAb、TgAb 一般为阴性少数可为阳性，提示其发病可能与自身免疫反应有关，另外，可提示其将来发生甲减的可能性较大。

4.细针穿刺细胞学检查 非毒性甲状腺肿患者不需要常规行细针穿刺细胞学检查，但对于B超显示为低回声的实质性结节、钙化结节直径≥3cm的结节、质地较硬结节或生长迅速的结节应行细针穿刺细胞学检查细针穿刺细胞学检查是术前评价甲状腺结节的最有效的方法敏感性为65%～98%特异性为72%～100%。

其它辅助检查

1.颈部X线检查 对病程较长，甲状腺肿大明显或有呼吸道梗阻症状或胸骨后甲状腺肿的患者应摄气管片，并在闭住声门，分别在用力呼气和吸气动作时摄片，以了解有无气管移位、气管软化，并可判断胸骨后甲状腺肿的位置及大小。

2.颈部超声检查 颈部B超是诊断甲状腺肿最可靠的方法。B超能检测出2～4mm的小结节因此B超能发现体检触不到的结节通常体检发现成人甲状腺结节的发生率为4%～7%，而B超检查发现成人近70%有甲状腺结节，其中许多结节直径≤1cm。B超检查时应测量甲状腺体积观察有无结节，是单发结节还是多发结节是囊性结节还是实质性结节，高回声还是低回声有无钙化边界是否清晰等。弥漫性甲状腺肿大的常见声像表现有：①甲状腺呈弥漫性、对称性增大，表面光滑，无结节。明显增大时可压迫气管和颈部血管②当滤泡充满胶质而高度扩张时，形成多个无回声区。

彩色多普勒检查时，可发现较正常甲状腺血流信号无明显增加，呈散在的少许血流信号。

3.核素显像 核素显像可以评价甲状腺形态及甲状腺结节的功能。弥漫性甲状腺肿可见甲状腺体积增大放射性分布均匀结节性甲状腺肿可见温结节或冷结节。

4.颈部CT和MRI 颈部CT或MRI并不能提供比B超更多的信息且价格较高，但对于胸骨后甲状腺肿有较高的诊断价值。

5.呼吸功能检测 巨大甲状腺肿或胸骨后甲状腺肿应行肺功能检测以对气道受压情况做出功能性评价。