普粒子疾病的产生

普粒子疾病之病理生理

普粒子疾病的产生

十八世纪的英国为了改良牛羊的品质，让它们与自己的后代交配繁殖，此种近亲繁殖 可产生肉质鲜美、体格强壮、长的又快的牛羊，但却万万料想不到，其中黑脸无角羊会不 断的用一种怪姿势快步行走，并且经常会绊倒，此外不停的抓痒，并显现出孤僻而焦虑， 最终将很快过世，此种针对羊与山羌，且完全无法治愈的疾病称为羊搔症(scrapie)，刚开 始仅黑脸无角羊感染，继而十传百，疾速传播，进而感染其他种类的羊群，甚至感染接触 的牛群[1,2]，探究其因，源1970-1980间，英国家畜食品制造业因牛羊兽酯价格下滑，为 促进牛肉的成长、提高乳牛乳汁的蛋白含量，开始把由牛的骨髓和内脏磨碎作成新饲料“骨 粉饲料” (bone meal)喂食原本是草食性的牛只，亦即工厂将老羊作成小羊与小牛的补品， 虽经煮沸仍可感染牛群，当第一只患有狂牛症的牛回到食物链中，成为其他牛的食物，此 链锁反应将迅速被启动[3]。 旋即于1986年英国首先爆发疾病，畜养的牛只摇摇晃晃站不稳，不能向前直走，好像 发狂似兴奋异常，而且一旦发病必死无疑。往后包括貂、麋鹿等哺乳动物也同时发病，造 成貂之脑性病变TME(transmissible mink encephalophthy)、猫之传染性脑病变(feline spongiform encephalophthy)、糜鹿之传染性脑病变CWD(chronic wasting disease)，兽医开始研究羊搔症， 企图找出临床疾病及“神经元空泡”的原因，但仍不明其潜伏期为多久。将羊喂食或接种 感染的组织于健康的羊只，而等待其发病，但数月之后，实验仍宣告失败，即使费尽心思 也无法追查出真相，后来才知道潜伏期长达1-2年，羊搔症才会传到健康的羊，直接将感 染物接种到脑或脊髓，则潜伏期可缩短，经由其它周边路线则较长[1-3]。稍后兽医学家针 对某些疾病进行疫苗测试时，未料爆发羊搔症大流行，此疫苗的研制源于羊脑，令人百思 不解的是疫苗制造过程中，福马林、清洁剂、煮沸、紫外线皆无法将之歼灭，此种感染物 质能够通过可抓住病毒的滤膜，即使动物被感染，不会产生免疫反应，发病需漫长的一段 时间，除非直接将致病因子直接导入脑内，才会疾速发病。如果把牛只的脑放在显微镜仔 细观察，结果发现脑内的细胞朝遭到破坏，出现了无数的空洞，看来就像是海绵一样[4]。 羊搔症彻底击溃了传统微生物的理念，揭露此谜底的两位科学家分别荣获诺贝尔奖。

普粒子疾病之病理生理

prion病临床表现很广泛，包括失忆症、动作失调 (ataxia)、失眠、四肢瘫痪、感觉麻 痹、行为偏差、判断力不足、情绪不稳定 (如忧郁、焦躁、妄想等)、走路不稳、智力减退 及进行性运动功能障碍、50%病患视野减小。特征为大脑切片在显微镜下显示神经细胞大 量死亡，而存活的神经细胞之间有许多的空隙存在，因没染上色，看来如同海绵的空洞一 般即所谓的spongiform encephalophathies，有些报告指出病患的阑尾与扁桃腺组织可分离 出PrPsc。神经病理发现由广泛萎缩到毫无萎缩，由很少到很多的神经元损失，由至微至至 大空泡或海绵样的变化，从轻到重反应性的星状细胞纤维增多症 (astrocytogliosis)，从无到 很丰富的PrP类淀粉般块的存在。这些发现物当中，只有PrP类淀粉斑可作为唯一的诊断 [6-9]。

CJD散发型 (sporadic type)的表现为失眠症、肌肉痉挛，占人类 所有prion病的85%，它通常连续的病情进展，一年内趋向死亡。除新变体型的CJD外， 研究皆显示与PRNP基因突变有关。散发型的prion病可以因自体突变所起发，发展的状态 与生殖系突变造成的prion病相似，突变的PrPsc必须能配备有天然的PrPc。其他15%各为感 染及遗传型的prion病例，遗传prion病它是属第20对体染色体上的PrNP gene之变异且为 显性遗传，在人类PRNP基因，可找到20个突变型包括遗失型突变 (missense mutation)及 基因peptide重复区的扩展皆可造成家族性prion病[7]，1970年代科学家发现14个案例皆 嗜吃羊脑，认为饮食习惯为重要因子，但后来又发现14个案例皆从利比亚犹太人移民至以 色列，此种族发生率预估盛行率为一般种族的100倍，因此不排除种族因素[3]。CJD病患 脑子外观并无异常发现，能存活数年病例的脑子可见到各种程度的大脑萎缩。显微结构为 海绵状退化及星状纤维增生(astrogliosis)[7]。

流行病调查

在人类CJD的感染则大部分属于医源性感染，例如在神经外科中使用的器械若是受污 染(含PrPsc)，或是中枢神经系统组织及其粹取物之传递均已证实可造成CJD污染， 至于其 它如眼角膜移植，同样会造成人传人的CJD之病例。此外1987年CJD首次证实可由接受 硬脑膜(dura mater)移植而感染罹病。随后在1989年，新西兰一位25岁的青年也是 在相同 的情况下遭受感染。因为这二例均由同一公司提供硬脑膜组织，因此硬脑膜被推断 与造成 医源感染性CJD有关。目前在15篇病例报告中，有20位罹病者与硬脑膜之移植有关 ，最 近有一份研究报告指出至少有25件类似病例存在，且其范围涵盖澳大利亚、加拿大、德 国、意大利、日本、新西兰、西班牙、英国及美国等地。日本最近报告有超过40例的CJD系因 接受硬脑膜移植而引发。这些案例中，大多数都是使用同一家厂商提供之硬脑膜， 其制造之 过程显然不适当，因而无法使prion因子失去活性，再加上这些硬脑膜均混在一起 处理因而 造成如此多的病例[5,10]。

1977年曾发生两位癫痫病患感染库贾氏症，主因使用的脑部手术探勘电极曾经被CJD病 患使用过，若将电极用在黑猩猩身上，它们很快的染上CJD。过去治疗一个生长荷 尔蒙 不足的身材矮小病患，须从上千个尸体的脑下垂体中提炼出生长荷尔蒙，因而 造成 至少上 百人感染CJD。虽然CJD之平均潜伏期相当长(约由18个月至13年之间)，但在某些感染 个案中发现使用遭污染的神经外科手术器具数星期后即可罹病。加上先前已讨论过PrPsc无 法用任何物理化学的方法消毒去活性，所以使用抛弃式的器械，变成是脑神经手术 避免 感染医源性prion disease的唯一方法，目前仅推论PrPc仅存于淋巴球与单核球上 ，但含量 最高的地方还是存在于脑部组织，所以这可能也是输血的感染力较脑部移植等手术 低的原 因[5,10]。

依据流行病学统计显示，全世界每年每百万人口约有0.05-1.5的 CJD病例。1979年 之后，此一比率为0.3-1.5病例/百万人口/年。年龄层分布比例则仍为一致 ，30岁以下 之病例非常罕见，50岁以下之病例仅占少数，而占最高比例的罹病年龄层介于60～70岁 之间，60-75岁的发生率为每百万五例。如果CJD可经由血液传染，则主要之病例应集中 在年轻人阶层，尤其是在潜伏期较短的情形尤应如此。即使疾病潜伏期超过10年以上，仍 可能因为在婴儿或孩童期接受输血而使发病年龄仍然集中在年青时期，然而CJD在年轻人 身上发病的比例仍非常低，此一情形也可能是因医师对年轻人族群较倾向于诊断为神经系 统疾病而非CJD之故。Chipps E等人调查发现此疾病无论性别、社经地位与职业其盛行率 皆无差异，例如以医护人员而言，1994年全世界有9位护理人员、3位牙医师、3位护佐、 2位病理医检师等感染CJD，此数目存属机率之故[11]。

牛被感染后平均需五年才发病，人则为十年，因此当1986年底发现六宗牛被感染案件 时，其实已经有五万头被感染，被感染后无任何生物可以幸免于死。由于狂牛病和 羊瘙痒 病的症状以及病变有许多相类似之处，英国政府表示“骨粉中使用了含羊搔痒病的 羊，牛吃了这种受到污染的骨粉极有可能会有狂牛病”，英国于 1988 年宣布禁止使用骨 粉，美 国则于1997年跟进[9]。但是1992至1993年期间，狂牛病的流行达到颠峰，每 个月约有 3,500头，全年总计4万头牛只因而死亡，虽有人认为这些牛可能是在禁止使用骨 粉前已 经受到感染，经过四、五年的潜伏期才发病，不过真正的流行原因，却始终无人知 晓，幸后来发病的数量有明显减少的倾向，英国民众也放下了心中的一块大石头[5,10]。