| 词条 | 膜增生性肾小球肾炎 |
| 释义 | 膜增生性肾小球肾炎（membranoproliferative glomerulonephritis，MPGN）是依据光镜下病理改变特征命名的，是一组以肾小球系膜细胞和基质高度增生，系膜细胞插入至毛细血管壁并致使其增厚为主要表现的肾小球肾炎。由于光镜下主要表现为肾小球系膜细胞及基质弥漫增生及毛细血管壁增厚，肾小球不再呈现均一性，而呈分叶状，因此也称之为“系膜毛细血管增生性肾小球肾炎”或“分叶性肾炎”。主要临床表现为肾病综合征（大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症和浮肿），可伴有血尿、高血压及肾功能损害。 西医学名：膜增生性肾小球肾炎 英文名称：membranoproliferative glomerulonephritis，MPGN 其他名称：系膜毛细血管增生性肾小球肾炎，分叶性肾炎，低补体性肾小球肾炎 所属科室：内科 - 肾内科 发病部位：肾脏 主要症状：蛋白尿，血尿，高血压，血清肌酐升高，贫血，低补体血症 主要病因：病因不明 I型MPGN(病因 发病机制 临床表现 诊断和鉴别诊断 疾病治疗 预后) III型MPGN(发病机制 临床表现 诊断和鉴别诊断 疾病治疗 预后) 疾病简介膜增生性肾小球肾炎（membranoproliferative glomerulonephritis，MPGN）是依据光镜下病理改变特征命名的，是一组以肾小球系膜细胞和基质高度增生，系膜细胞插入至毛细血管壁并致使其增厚为主要表现的肾小球肾炎。由于光镜下主要表现为肾小球系膜细胞及基质弥漫增生及毛细血管壁增厚，肾小球不再呈现均一性，而呈分叶状，因此也称之为“系膜毛细血管增生性肾小球肾炎”或“分叶性肾炎”。主要临床表现为肾病综合征（大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症和浮肿），可伴有血尿、高血压及肾功能损害。持续性低补体血症是MPGN的重要血清学改变，过去也曾以“低补体性肾小球肾炎”作为临床诊断。部分可以继发于其它疾病，如系统性红斑狼疮、肝炎病毒感染等，此种情况下称之为继发性MPGN。也有部分找不到其它疾病，此种情况下称之为特发性MPGN。MPGN好发于青少年，临床表现复杂，预后不良，部分患者可以进展至尿毒症，但积极治疗可以延缓疾病的进展，因此要早期诊断，积极治疗。 疾病分型根据光镜下肾小球形态改变，尤其是免疫复合物沉积部位和电镜下电子致密物沉积部位不同，将MPGN分为3型： Ⅰ型免疫复合物沉积于毛细血管襻内皮下，典型改变为肾小球基膜增厚，系膜细胞及系膜基质显著增生扩张，插入毛细血管壁的内皮细胞与基膜之间，呈双轨现象，也称为系膜毛细血管增生性肾小球肾炎，电镜下也表现为电子致密物沉积于内皮下； Ⅱ型大量免疫复合物沉积于肾小球基膜内，典型改变为肾小球基膜弥漫性增厚，系膜细胞增生及插入不明显，电镜下大量缎带状电子致密物沉积于毛细血管基膜致密层内，因而称为致密物沉积病（dense deposit disease，DDD）； Ⅲ型免疫复合物广泛沉积于肾小球毛细血管内皮下、上皮下和肾小球系膜区，光镜下病理改变与Ⅰ型表现相似。又可分为两个亚型--Burkholder亚型和Strife－Ander亚型。电镜下Burkholder亚型同时有电子致密物沉积于上皮下和内皮下；Strife－Anders亚型则有大小不等的电子致密物穿透肾小球基膜全层。近来，随着对MPGN病因、发病机制及形态学改变的不断深入研究，绝大多数学者认为Ⅱ型在形态学特点、电镜下超微结构改变和发病机制等方面与Ⅰ型、Ⅲ型不同，认为Ⅱ型MPGN为补体活化调节异常，补体旁路途径异常活化导致的一类特殊肾小球疾病，即DDD。 发病原因MPGN可分为原发性（特发性）或继发性，其中尤以继发性Ⅰ型MPGN多见，可继发于多种疾病，如系统性红斑狼疮、乙型肝炎、丙型肝炎、冷球蛋白血症、感染性心内膜炎等（表1）。目前多数学者认为成人Ⅰ型MPGN多为继发性，儿童多为原发性。以前诊断为原发性Ⅰ型MPGN和原发性混合型冷球蛋白血症的成年患者大多是因丙型肝炎病毒导致的继发肾脏损害。各种继发性MPGN见相应的基础疾病，本文仅讨论原发性MPGN。 附表1：导致继发性MPGN的病因 伴冷球蛋白血症（多为混合型） 感染 丙型肝炎（为主要感染因素）
自身免疫性疾病 系统性红斑狼疮
恶性肿瘤 慢性淋巴细胞性白血症、淋巴瘤等 不伴有冷球蛋白血症 感染 乙型肝炎
自身免疫性疾病 系统性红斑狼疮
补体代谢障碍 遗传性补体缺陷病
慢性肝脏疾病 肝硬化
恶性肿瘤 慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、胸腺瘤等 其他 血栓性血小板减少性紫癜
I型MPGN病因截至目前，除部分继发性MPGN（如乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、其他慢性感染等）抗原明确外，原发性Ⅰ型MPGN抗原尚不明确。西方国家学者早期研究发现，部分Ⅰ型MPGN患者发病前有上呼吸道感染和链球菌性咽喉炎，抗链球菌溶血素O（ASO）滴度升高（>250单位），遂提出链球菌感染为可能病因，但多数学者并不认同。 发病机制循环免疫复合物沉积、经典补体途径持续激活，是Ⅰ型MPGN的重要发病机制。此外，细胞免疫、肾脏固有细胞激活、细胞因子和炎症介质以及遗传因素等方面在疾病发生发展过程中也起一定的作用。 1循环免疫复合物的形成与体液免疫 体液免疫在I型MPGN发病机制中起重要作用：①半数左右的Ⅰ型MPGN患者血清中可检测到循环免疫复合物；②肾小球及血清内出现冷球蛋白；③免疫荧光显示多种免疫球蛋白（如IgG、IgA等）沉积于肾小球毛细血管壁内皮下及系膜区；④患者体内经典补体途径持续激活；⑤继发性Ⅰ型MPGN的原发疾病，多为免疫复合物介导的疾病，如系统性红斑狼疮、乙型肝炎或丙型肝炎、分流性肾炎等；⑥动物实验可以成功复制出Ⅰ型MPGN动物模型。抗原进入机体后可以激发体内免疫反应产生抗体，形成循环免疫复合物，免疫复合物沉积于肾小球毛细血管壁内皮下及系膜区，并激活补体及释放各种炎症介质，导致肾小球损伤。 2补体与肾炎因子（nephritic factor，NeF） 补体系统在先天性免疫与获得性免疫中均发挥重要作用。依据补体激活过程起始顺序不同，可分为3条途径：①经典途径：抗原-抗体复合物为主要激活物，参与经典途径活化的补体成分，依次为C1、C2、C4和C3，形成C3与C5转化酶的级联酶促反应，是抗体介导体液免疫应答反应的主要方式。②旁路途径：又称替代激活途径，激活不依赖于抗体，由B因子、D因子和P因子参与，直接由微生物或外源性异物激活C3，形成C3与C5转化酶的级联酶促反应。③甘露聚糖结合凝集素活化途径：由血浆中甘露聚糖结合的凝集素（mannan-or mannose-binding lectin，MBL）直接识别多种病原微生物表面N-氨基半乳糖或甘露糖，进而依次活化MASP-1（mannan-binding lectin associated serine protease）、MASP-2、C4、C2、C3，形成和经典途径相同的C3与C5转化酶的补体级联酶促反应。 C3在上述3条补体途径中起枢纽作用。3条途径具有共同的末端通路，即形成膜攻击复合物，继而通过溶解细胞、促进细胞因子及炎症介质释放、协同细胞因子作用等多种途径损伤肾组织。 Ⅰ型MPGN患者体内存在大量循环免疫复合物及C4肾炎因子（C4NeF，为抗经典途径C3转化酶-C4b2b的自身抗体），可激活经典途径，导致经典途径中的早期补体（C1q、C4等）消耗，同时产生趋化因子C5a、调理素C3b和膜攻击复合物C5b-9，造成肾小球损伤。趋化因子C5a可刺激血小板及白细胞黏集，释放活性氧自由基和蛋白水解酶，破坏肾小球毛细血管壁，导致肾小球滤过膜受损，产生蛋白尿。少数病例也与MBL活化途径激活相关。补体经典途径持续激活，补体成分大量消耗，于是临床上出现低补体血症，除血清C3和总补体CH50（总补体）水平降低外，Ⅰ型MPGN患者还常见血清C4补体的降低。 MPGN还与许多补体缺陷有关，合并遗传性补体缺陷病、遗传性因子缺陷病（B因子、H因子、C1q抑制物）等。补体缺陷病在Ⅰ型和Ⅲ型MPGN患者中发病率高达23%，远较其他类型肾小球肾炎患者高。由于免疫缺陷，患者易患细菌、病毒等慢性感染性疾病：C1、C4和C2缺陷，常伴免疫复合物介导的疾病；C3、H因子和I因子缺乏患者，对化脓性细菌的易感性增加；P因子、C5、C6、C7和C8缺陷患者，易于发生严重的奈瑟菌感染。感染可引起免疫反应，形成免疫复合物，导致肾小球损伤。由于补体缺陷，肾组织内沉积的免疫复合物不易降解和清除。 3细胞免疫 也会诱发肾小球损伤，但它在疾病发生发展中的确切作用和机制，尚需进一步研究。有报道称MPGN患者体内淋巴细胞毒抗体滴度升高，而淋巴细胞毒抗体可调控淋巴细胞亚群和T辅助细胞。也有研究发现，自然杀伤细胞活性降低、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用，在MPGN发生发展过程中亦有一定的作用。 4肾脏固有细胞及炎症介质 肾小球损伤启动后，一些前炎症介质可激活肾脏固有细胞。其中系膜细胞是对各种刺激产生反应最活跃和最敏感的，细胞，在有害因子刺激后可产生增殖反应，继而产生多种细胞因子（如白细胞介素、细胞生长因子等）和血管活性物质（组胺、5-羟色胺等），介导炎症性损伤。细胞外基质的量和成分发生变化，也可促进肾小球固有细胞和浸润细胞活化和增生。补体活化、肾组织炎细胞浸润、细胞因子合成、蛋白溶解酶释放、凝血级联反应激活和前炎症介质的产生等，均可引起肾组织损伤。 临床表现本病的发病率各家报道不一，有明显的地区差异。我国MPGN总体发病率较低，南京军区南京总医院解放军肾脏病研究所2004的对13 519例肾活检资料统计显示，MPGN占原发性肾小球肾炎的3.38%。Ⅰ型MPGN是MPGN中最常见的病理类型。在欧洲及北美，成人Ⅰ型MPGN占所有肾病综合征的2%-6%，占原发性肾病综合征的6%-20%，近年呈下降趋势；Ⅰ型MPGN约占我国原发性肾病综合症的5%-10%。由于Ⅰ型MPGN常继发于慢性感染性疾病，不发达地区，尤其是在卫生条件较落后地区，发病率明显增高。 原发性Ⅰ型MPGN可发生于任何年龄，好发于年长儿童、青少年及青年，平均年龄为24-16岁，偶见于5岁以下及60岁以上者。男女发病率无明显差异，白种人发病率常高于其他种族人群。 临床表现多样，可以出现肾小球疾病所有的临床症状，从无症状蛋白尿、血尿到肾病综合征、慢性肾炎综合征、慢性肾功能衰竭或急性肾功能衰竭，总体预后较差，是原发性肾小球疾病中进展最迅速的类型之一。半数以上患者出现肾病综合征，表现为大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症和高度水肿。10%-20%患者以急性肾炎综合征为主要临床表现，部分有上呼吸道链球菌感染者，临床表现类似链球菌感染后肾小球肾炎，出现低补体血症、少尿、血尿、水肿、高血压及肾功能不全等症状。因此，临床诊断为急性肾小球肾炎患者经6-8周治疗后，如血尿、蛋白尿无明显改善，低补体血症未自行恢复，应考虑可能为MPGN，需进一步作肾脏病理检查，以资鉴别。 高血压是本病常见的首发症状（约见于1/3病例），病初多为轻度高血压。高血压对MPGN的远期预后可产生恶劣的影响。血尿为常见临床表现，可表现为反复发作性肉眼血尿、无症状性镜下血尿或红细胞管型，绝大多数患者有镜下血尿，尿沉渣镜检可见红细胞形态多种多样，少数患者表现为肉眼血尿，儿童肉眼血尿发生率显著高于成人。少数患者无肾脏损害的临床表现，仅在体检时发现尿沉渣镜检异常，进而经肾脏病理检查诊断为Ⅰ型MPGN。此类患者高血压相对较轻，较少出现蛋白尿和（或）肾功能损害。 所有患者均有不同程度的蛋白尿，可为非肾病性蛋白尿（尿蛋白定量0.3-3.5g/24h），也可以为肾病性蛋白尿（尿蛋白定量>3.5g/24h）。蛋白尿量多、持续时间长的患者，疾病进展速度快者，肾功能衰竭的发生率高。约有80%的患者可出现低补体血症，血清补体C3和（或）总补体溶血活性CH50水平均降低，部分患者伴早期补体（C1q、C4）、P因子和B因子水平降低。 诊断和鉴别诊断1.肾脏病理 1.1. 光镜 肾小球形态学改变较为复杂，以肾小球基膜及系膜病变为主，呈弥漫性、球性、增生性改变。 肾小球：早期可为局灶节段性病变，随着疾病进展，肾实质广泛受累。此时肾小球体积增大，细胞数目显著增多，增生细胞主要为系膜细胞；系膜基质重度扩张，呈“小叶中心性”扩大；血管球小叶间隔增宽，病变显著者，肾小球低倍镜下在呈“分叶状”改变，因而本型又称为“分叶性肾小球肾炎”。过碘酸六胺银和PAS染色显示，增厚的基膜呈双层，两层之间为透明空亮，谓之“双轨征”或“车轨征”，部分增厚的基膜甚至呈复杂的“多层”。内皮下沉积的免疫复合物呈PAS染色强阳性；三色套染系膜区和基膜内皮下可见嗜伊红蛋白沉积。少数病例可见新月体形成；约1/4的病例可以观察到肾小球有明显的中性粒细胞和单核细胞浸润。炎症细胞渗出较多时，应注意避免与急性感染后肾小球肾炎相混淆。病变后期，系膜区增生的细胞成分逐渐被系膜基质取代，发生透明变性，光镜下表现为PAS染色阳性的结节样硬化，最终整个肾小球纤维化。 肾小管和肾间质：无特异性改变，可有不同程度的肾小管萎缩、蛋白管型或红细胞管型。肾间质水肿、纤维化和淋巴细胞、单核细胞浸润。有大量蛋白尿者，近曲小管上皮细胞再吸收大量脂质和蛋白成分，在细胞内堆积形成空泡变性或颗粒样变性，肾间质内可见泡沫细胞。 血管：疾病后期或并发高血压患者常可见到肾间质内动脉和小动脉受累，表现为动脉内膜增厚或管壁透明变性和硬化。 1.2. 免疫荧光 肾组织沉积物以IgG和C3为主，约1/4以上病例仅有C3沉积，通常情况下C3荧光阳性强于IgG。部分病例伴有少量IgM、IgA、C1q和C4沉积。病变后期，肾小球硬化，免疫荧光可以阴性。IgG和（或）C3呈弥漫性、颗粒状分布于肾小球系膜区和毛细血管壁。由于沉积部位位于肾小球毛细血管壁基膜内皮下，免疫复合物外侧受基膜限制而呈现出外侧边缘平滑、内侧边缘不规则的表现。 1.3. 电镜 主要改变为肾小球毛细血管壁内皮下团块状电子致密物沉积，形成双轨征：外侧为原有基膜，内侧为增生插入的系膜细胞及部分内皮细胞形成的假基膜，结构紊乱、不均匀。 此外，还可观察到系膜细胞增生，系膜区内多少不等的电子致密物沉积，脏层上皮细胞足突广泛消失、微绒毛变等。偶尔也可见到上皮下少量电子致密物沉积。此时应注意与Ⅲ型MPGN（Burkholder亚型）相区别，后者上皮下电子致密物数量更多，范围更广。 2.实验室检查 2.1.血液 可以表现为贫血，血清补体下降，C4致肾炎因子阳性，遗传性补体缺陷患者可以C3、C5、C6、C7、C8、H因子、I因子和/或P因子缺乏，晚期患者可以有血清肌酐升高、低钙、高磷等。 2.2.尿液 可以有蛋白尿、镜下血尿（尿红细胞呈多种形态，可伴红细胞管型）。 3.鉴别诊断 MPGN鉴别诊断主要包括以下几个方面：①各型MPGN之间的鉴别：由于三型MPGN之间在各方面有很多相似之处，应从各个角度综合分析（附表2）。②肾小球系膜增生性病变：中度和重度肾小球系膜增生性病变，虽然系膜细胞和系膜基质可高度增生，但仅有局部插入现象，免疫病理学及电镜改变也与本病不同。③继发性MPGN：应有其独特的临床症状、体征及实验室改变特征，可以此作为鉴别的依据。 附表2：三型MPGN之间病理形态学比较 特点 Ⅰ型MPGN Ⅲ型MPGN DDD 光镜 系膜区增生 4+ +~3+ +~2+ 基膜病变 双轨征 不规则，显著增厚 折光性物质沉积 Masson染色下沉积物 内皮下和系膜区 内皮下、上皮下及系膜区 基膜内弥漫分布及系膜区 免疫荧光 IgG +++ 0~+++ 0~++ C3 ++++ +++ +++ C4 ++ 0 0 C1q +++ 0 0 电镜 主要沉积部位 内皮下 上皮下，内皮下 致密层内缎带状沉积 系膜插入 常有 可见 多无 系膜区沉积 常有 常有 常有，系膜环 “钉突” 无 Burkholder亚型可见 无 基膜 正常 撕裂、扭曲及虫蚀状改变 致密层被缎带状电子致密物取代 疾病治疗根据临床表现及病理学改变，早期采用长期小剂量隔日激素疗法联合细胞毒药物和抗凝剂治疗，可一定程度地改善或稳定肾功能，提高肾脏存活率。 1.药物治疗 1.1. 糖皮质激素 此类药物对MPGN的疗效非常有限，但由于缺乏有效的治疗手段和药物，此类药物尚有一定疗效且无毒性反应情况下，可以长期使用。激素治疗起始时间，可能影响疾病预后，有报道认为起病后1年内应用泼尼松（也称强的松）治疗者反应较好，而5年后开始治疗者大多无效。 泼尼松给药剂量：肾功能正常、蛋白尿<3g/24h的儿童患者，建议按40mg/㎡体表面积隔日给药，持续3个月；对于肾病综合征和（或）肾功能减退者，按泼尼松40 mg/㎡体表面积隔日给药，持续2年。当蛋白尿减少和（或）肾功能改善，减药至维持剂量20mg/㎡体表面积，持续给药3~10年。若治疗1年无效，应迅速撤减激素。 对于肾功能正常和非肾病性蛋白尿的成年患者，无需特殊治疗，建议每3~4个月随访一次。出现肾病综合征的成年患者，可以应用泼尼松1mg/（kg·d），持续3~6个月。症状明显缓解者可以给予最小维持剂量；若激素治疗3个月无效，应放弃单一激素治疗方案，改为免疫抑制剂环孢素、他克莫司（也称FK506）、霉酚酸酯单独或与激素联合治疗。有研究发现，用甲泼尼龙冲击治疗效果好于隔日泼尼松口服。 1.2. 细胞毒药物和抗凝剂目前，尚没有单独使用细胞毒药物对成人患者治疗有效的证据。有研究者主张应用环磷酰胺、双嘧达莫（也称潘生丁）、抗凝剂（华法林）联合血小板抑制剂（阿司匹林）治疗方案，证实在稳定和改善肾功能、减少蛋白尿、缓解肾病综合征及减少血栓形成等方面具有积极作用，但应注意药物的不良反应。抗凝治疗常选用双嘧达莫和（或）华法林。表现为肾病综合征合并高凝血症或肾静脉血栓形成患者，可用尿激酶、肝素等治疗。也有报告提出联合使用双嘧达莫和阿司匹林两种抗血小板聚集药物，可减轻肾组织病理改变，且不良反应小。 1.3. 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB） 除降压作用外，ACEI和ARB具有非血压依赖性的肾脏保护效应，可以更有效地减少尿毒症的发生，并显著减少尿蛋白排泄量。应用ACEI能明显改善MPGN患者的临床表现、延缓肾功能损害进展。ACEI通过降低肾小球内高压力、高灌注及高滤过，改善肾小球滤过膜选择通透性和减少细胞外基质聚集等机制发挥药理效应。ARB降低血压和减少蛋白尿的作用与ACEI相似，两者联合应用可以在不同环节阻断肾素-血管紧张素系统对肾脏的损害，联合应用后对降压、减少蛋白尿、保护肾功能的作用更强。 除ACEI和ARB外，对MPGN高血压患者还可联合应用钙通道阻滞剂、β-受体阻滞剂或利尿剂等，同时限制钠盐摄入，力争将血压控制在理想水平：蛋白尿≥1g/24 h，血压应控制在125/75mmHg或以下；尿蛋白<1g/24h，至少应控制在130/80 mmHg以下。 2. 血浆置换 当药物治疗无效或者效果不理想时，可以考虑血浆置换以去除抗体、免疫复合物、炎症介质（如纤维蛋白原，补体）和血清内各种肾炎因子。血浆置换对肾移植术后MPGN复发者，可延缓慢性肾功能衰竭的发生。血浆置换安全有效，但需严密监测。 3.营养支持治疗 低蛋白饮食可以有效地减少蛋白尿、延缓肾功能不全进展。在此基础上，给予充足的热能并补充酮酸/氨基酸，对预防和（或）纠正营养不良、改善预后具有积极的意义。 3.1.低蛋白饮食 肾小球滤过功能正常的患者为0.8~1.2 g/（kg·d），肾功能不全患者应根据肾小球滤过率降低的程度，限制蛋白摄入在0.6 g/（kg·d）以下。宜选择高生物效价的动物蛋白，如牛奶、鸡蛋、瘦肉和鱼肉等。 3.2. 低蛋白饮食加a-酮酸疗法 肾功能不全患者可选用极低蛋白[0.3 g/（kg·d）以下]摄入，联合a-酮酸使用剂量0.12 g/（kg·d）。 3.3.保证足够的能量摄入 30-50Kcal/（kg·d）。 预后Ⅰ型MPGN通常伴慢性、进行性肾功能不全。病变初期，病情进展速度相对平缓，随着病程迁延，多数患者病情逐渐恶化，病程5年以后，病情进展速度明显加快，绝大多数病例最终进展为尿毒症，极少有自行缓解。西方国家资料显示，约5%~20%的患者经治疗后，可获得临床缓解，仅极少数病例可获完全缓解。 多种因素可影响疾病的预后（表3），主要包括：①临床表现：早期出现肾功能减退或高血压、肉眼血尿和肾病综合征持续不缓解者，预后差。②病理改变：大量新月体形成者（>20%），预后差，若30%以上肾小球有新月体形成，多在4年内进展至尿毒症。此外，重度系膜增生以及肾小球硬化等改变，均为预后差的标志。③年龄因素：存有争议。大多学者认为儿童较成人发展慢，预后略好；50岁以上者，则预后更差。预后与血清补体血症水平无关。肾间质病变程度与血清肌酐水平直接相关。肾小球与肾间质内a-平滑肌肌动蛋白（a-SMA）的表达与Ⅰ型MPGN儿童患者疾病进展相关。 表3：MPGN及DDD患者预后不良影响因素 临床表现及体征 密切相关因素 可能相关因素 无相关因素
病理改变 新月体形成（>20%）
III型MPGN发病机制Ⅲ型MPGN主要病因与发病机制与Ⅰ型MPGN相似，亦为免疫复合物沉积所引起的肾小球损伤，同时存在补体系统代谢异常，部分患者体内可检测出终末肾炎因子（nephritic factor of the terminal pathway，NFt）。NFt作用于3条补体代谢途径共同末端通路，可缓慢激活C3，并激活终末补体成分（C6、C7、C8和C9），消耗P因子，是导致Ⅲ型MPGN患者低补体血症的重要因素。除NFt阳性外，血清学检查多有C3、C5和P因子水平降低，一个或多个终末补体成分水平降低，C5b-9水平升高。本病缺乏经典补体途径激活证据，早期经典途径补体成分（C4、C1q）多正常。 临床表现Ⅲ型MPGN发病率明显低于Ⅰ型，肾病综合征为常见表现。相比较而言，Ⅲ型仅表现为血尿及蛋白尿而无其他症状者较多，起病也较为隐匿。约40%~50%的患者出现低补体血症，血清C3、C5和P因子水平降低，一个或多个终末补体成分（C6、C7、C8和C9）水平降低，而早期经典途径补体C4、C1q多正常，78%患者血清内可检测到NFt。Ⅲ型MPGN患者也可继发于干燥综合征、艾滋病毒感染、系统性红斑狼疮等，并可伴有肺动脉高压、肝硬化等疾病。 诊断和鉴别诊断1.肾脏病理 1.1. 光镜 Ⅲ型MPGN有两个亚型，即Burkholder亚型和Strife- Anders亚型。 Burkholder亚型：为Ⅰ型MPGN和膜性病变特征混合存在。肾小球系膜细胞增生，增生程度多介于Ⅰ型MPGN（弥漫性重度增生）和DDD（轻度增生）之间；显著的系膜插入，导致比Ⅰ型MPGN和DDD更加弥漫的毛细血管壁增厚，并形成双轨，肾小球呈分叶状改变。同时，银染可见沿基膜外侧有“钉突”形成，三色套染可见上皮下有小丘样嗜伊红物质沉积，钉突及上皮下沉积物与Ⅱ期膜性肾病病理特征相似。肾小球内有不同程度的炎细胞浸润。 Strife-Anders亚型：光镜下由于免疫复合物在肾小球毛细血管壁沉积，导致基膜显著弥漫性不规则增厚，沉积物高度嗜酸性，PAS染色阳性、过碘酸六胺银染色阴性。银染显示肾小球基膜断裂、破损或呈“虫蚀状”。 1.2. 免疫荧光 两个亚型的免疫病理改变基本相同。近半数病例主要IgG和C3阳性， C3免疫荧光阳性程度，往往强于IgG，可伴有少量或微量的IgA、IgM和C1q沉积，C4在Ⅲ型MPGN中少见。另有半数病例仅表现为C3阳性而无免疫球蛋白沉积。荧光染色示细颗粒状，分布于毛细血管壁及系膜区。部分病例可见P因子沉积，荧光强度和分布形式与C3大致相同。 1.3. 电镜 Burkholder亚型表现为大量分散的、不连续的颗粒状或团块样电子致密物沉积于系膜区、内皮下及上皮下，导致毛细血管壁不规则增厚。基膜外侧上皮下沉积物之间可见钉突形成。沉积物的电子密度与Ⅰ型MPGN相似。 Strife-Anders亚型显示大小不等的免疫复合物，可穿透基膜全层（从内皮下至上皮下间隙），导致基膜分层、断裂，肾小球毛细血管壁呈明显不规则增厚，但少见钉突结构。基膜内沉积物的电子密度不如DDD高，有时甚至难以与周围基膜物质区分，但若仔细检查邻近毛细血管壁，可发现毛细血管壁上皮下、内皮下能有免疫复合物的沉积。因此，应尽可能全面观察电镜样本，以发现不同部位沉积物，以免造成误诊或漏诊。 2.实验室检查 2.1.血液 可以表现为与血清肌酐升高不平等的贫血，血清NFt可以阳性，可以有C3、C5、P因子和一个或多个终末补体成分水平降低，C5b-9水平升高，晚期患者可以有血清肌酐升高、低钙、高磷等。 2.2.尿液 可以有蛋白尿、镜下血尿（尿红细胞呈多种形态，可伴红细胞管型）。 3.鉴别诊断 见I型MPGN 疾病治疗治疗方案和药物剂量与Ⅰ型基本相同，有激素隔日治疗方案、血浆置换法、控制高血压、减少蛋白尿和营养治疗等方法。 与Ⅰ型MPGN患者相比，Ⅲ型患者治疗后低补体血症更加持久，血尿及蛋白尿复发率更高，肾功能持续缓慢进行性减退不易遏制，隔日激素治疗效果不确定。 预后Ⅲ型MPGN总体预后不佳，但好于Ⅰ型MPGN和DDD。肾病综合征、高血压、早期出现肾功能减退，均为预后不良的标志，与是否存在肾炎因子、低补体血症，持续时间及严重程度无关。Ⅲ型MPGN肾移植术后复发率高达80%~90%，补体系统激活可能为复发机制。 致密物沉积病疾病简介致密物沉积病（dense deposit disease，DDD）是依据电镜下超微结构病理改变特征命名的，是一组以肾小球基膜内出现均匀一致、强嗜锇性电子致密物为主要特征的肾小球肾炎。临床主要表现持续低补体C3血症、蛋白尿和血尿,病理生理基础为补体旁路途径异常活化。由于其光镜病理特征与MPGN相似，过去也曾称之为“II型MPGN”。 病因病因不明。50%的患者有上呼吸道感染的前驱症状，其中21%~45%的患者ASO滴度升高，因此，推测DDD可能与A组链球菌感染有关，但有争议。 发病机制尽管DDD形态学上与MPGN有相似之处，但在发病机制上却有着本质的差异。Ⅰ型和Ⅲ型MPGN主要为免疫复合物介导的疾病，与之相反，DDD多与免疫复合物无关，而是由于体内存在补体活化调节异常，触发补体系统功能紊乱的因素包括C3肾炎因子，H因子等。 1. C3肾炎因子（C3NeF） 正常时，体内补体旁路活化途径C3转换酶（C3bBb）含量很低，并受I因子和H因子调节，补体C3裂解产物维持在较低水平，避免补体过度激活。C3NeF为C3bBb的自身抗体，与C3bBb或IgG-C3b-C3bBb复合物结合，后者半衰期延长近10倍，增强C3bBb的作用，补体旁路持续激活，C3不断降解为C3a和C3b，血清C3水平降低。补体系统激活会最终形成膜攻击复合物，导致肾脏损伤。肾小球固有细胞也能产生补体成分，C3NeF可直接作用在肾小球引起局部补体活化而损伤肾脏。 80%的DDD儿童患者和55%的成人患者血清中可检出C3NeF，C3NeF可以在疾病早期阳性而后期为阴性。C3NeF不仅见于DDD，亦可见于少数Ⅰ型、Ⅲ型MPGN患者或部分性脂质代谢障碍患者，甚至是健康人群。 2. H因子功能失调 H因子是补体旁路途径中主要的C3活性调节因子，是C3b裂解酶I因子（C3b灭活因子）的辅助因子，可促进I因子灭活C3b，并可竞争性抑制B因子与C3b结合，还可使C3b从C3bBb中解离，从而加速C3bBb的灭活，防止C3的持续活化。H因子功能失调、导致补体代谢途径中C3b蓄积，继而导致更多的C3bBb，形成放大环路，出现不可抑制的补体旁路途径活化。 除H因子基因突变外，C3NeF能与H因子结合，大量消耗H因子，H因子灭活C3b的作用减弱或消失，C3b形成过多，补体旁路途径过度活化。此外，H因子缺乏还可导致凝血因子激活，血小板聚集形成微血栓，在家族性及散发性溶血性尿毒症综合征患者发病机制中起重要作用。 无论是体内存在C3NeF，还是H因子功能失调，两者单独或协同作用，导致C3bBb失去调控，旁路补体途径被持续激活。 3. 其他因素 本病发生还可能与遗传因素有关，部分患者家族内会出现不同自体免疫性疾病，如甲状腺炎、1型糖尿病等患者。DDD与部分性脂质代谢障碍密切相关，部分性脂质代谢障碍患者体内脂肪细胞表面存在C3NeF，并产生过多脂素，后者与补体旁路代谢途径中D因子作用相似，可激活补体旁路途径，导致脂肪组织和肾组织损伤。此外，家族性卵磷脂-胆固醇酰基转化酶缺乏症患者，可以发展成为DDD。 肾移植后DDD常复发，可能是因为患者血清中存在某些可引起异常糖蛋白形成的物质，继而沉积于基膜，再次引起DDD。 临床表现本病少见，目前缺乏可靠流行病学数据。在西方国家，本病发病率为2~3人/百万人群。在我国，本病发病率更低，到目前为止，国内病例报道仅20多例。 DDD主要发生在儿童和青年，高发年龄为5~20岁，成人少见，平均年龄为15±11岁。男女发病率大致相同。临床表现特征与MPGN非常相似，因而仅凭临床表现无法区分。肾病综合征是DDD最常见的临床症候群，约占42%~65%；16%~38%的患者以急性肾炎综合征起病；在病程中，几乎所有患者均有大量蛋白尿和镜下血尿；表现为肉眼血尿、高血压、血清肌酐升高也较普遍。血尿可为肉眼和（或）镜下血尿：肉眼血尿多见于病程后期，少数患者可表现为反复发作性肉眼血尿；镜下血尿相对多见，可见于起病时或疾病全程。有时可见无菌性脓尿；80%以上患者有蛋白尿。在疾病初期或发展过程中高血压常见，起初多为一过性高血压，尔后逐渐发展成为持续性高血压，血清肌酐升高的发生率为18.2%。 DDD患者可伴有部分脂质代谢障碍及视网膜损伤。20%~25%的儿童患者合并出现部分脂质代谢障碍，主要因补体介导及体内高脂素水平导致脂肪组织破坏。约10%DDD患者可出现脉络膜小疣（drusen）。这些淡黄色沉积物分布于视网膜的Bruch膜内，早期对视敏度及视野无影响，随着病程的延长，患者可能出现视敏度下降。此外，DDD偶见于麻醉品成瘾、获得性表皮松弛症、系统性红斑狼疮、单克隆丙种球蛋白病、继发性脑膜炎球菌血症等患者。 诊断和鉴别诊断1.肾脏病理 1.1. 光镜 肾小球：DDD在光镜下多数肾小球呈轻度分叶状改变，肾小球细胞无明显增生，突出病变肾小球基膜，表现为肾小球基膜嗜强伊红性和PAS强阳性，部分患者肾小球肾小囊和肾小管基膜也表现为PAS强阳性。三色套染肾小球外周毛细血管袢明显嗜复红物沉积，部分患者在肾小球系膜区、肾小囊壁和肾小管基膜也可见嗜复红物沉积；传统认为光镜下DDD表现为MPGN，新近病理资料分析显示，仅有约25%的病例呈MPGN样改变，肾小球可见系膜细胞明显增生及基膜增厚，约40%病例表现为轻度系膜细胞增生，少部分病例系膜区几乎完全正常，并无明显细胞增生，仅表现为毛细血管壁增厚；其他还可表现为明显的毛细血管内增生性肾炎、新月体性肾小球肾炎。7%~33%病例可见新月体形成。还可观察到中性粒细胞浸润、局灶节段性肾小球毛细血管襻坏死等病变。总之，本病病理改变多种多样，依据主要形态特点可大致划分为七型（表4）。 附表4：DDD病理形态学分型 分型 形态学改变 膜增生型 与Ⅰ型MPGN型相似，毛细血管壁增厚，毛细血管内增生，肾小球分叶状，双轨征 单纯性系膜细胞增生型 局灶节段性或弥漫性系膜细胞增生， 新月体型 新月体形成>50%，以细胞性新月体为主，无新月体肾小球多呈MPGN或系膜增生型改变 轻微病变型 肾小球形态大致正常，无明显改变，仅电镜下可见致密沉积物沉积 膜型 毛细血管壁呈弥漫性增厚 局灶节段性坏死型 肾小球毛细血管袢局灶节段性纤维素样坏死 弥漫性增生及渗出型 毛细血管内增生，中性粒细胞浸润部分患者肾组织有显著的弥漫性系膜增生，并伴有毛细血管内皮细胞增生及较多中性粒细胞浸润，肾小球毛细血管腔变狭窄，形态学改变与急性感染后肾小球肾炎十分相似，应引起警惕，避免混淆。疾病后期，肾小球系膜区基质增生，可出现明显的结节样硬化改变。此时，应注意与糖尿病肾病结节性硬化相鉴别。部分无系膜增生、仅出现毛细血管壁弥漫性增厚的患者，光镜下病理改变与膜性肾病极难区分。故仅凭光镜观察易造成DDD的误诊或漏诊，必需依靠电镜检查明确诊断。 肾小管及肾间质：可见肾小管上皮细胞内透明变性或空泡变性，近曲小管、远曲小管基膜增厚。疾病后期肾小球硬化，相应肾小管萎缩，肾间质纤维化，间质内慢性炎细胞浸润（淋巴细胞等）。肾病综合征者肾间质内常见泡沫细胞。 肾血管：出现动脉内膜增厚，提示疾病进展，患者多伴有高血压。少数间质内毛细血管和小动脉壁可见沉积物。 1.2. 免疫荧光 具有独特表现。多数病例仅有C3呈强阳性、沿肾小球毛细血管壁线性或不连续短线状或缎带状沉积，在肾小囊或肾小管基膜侧多呈节段性阳性。免疫球蛋白或其他补体呈阴性。 由于大量C3沿基膜内沉积物的内缘和外缘分布，而沉积物内部无C3，因而高倍镜下可见荧光呈纤细的双轨状分布。系膜区内沉积多为散在颗粒样、粗颗粒样，或是环形、不均匀着色的“系膜环”。与基膜“双轨状”荧光表现的成因相同，“系膜环”同样是由于C3沿系膜区内沉积物边缘分布，而沉积物中央并无C3沉积所致。电镜下相应系膜区内可见圆形结节状电子致密物沉积。Ⅰ型和Ⅲ型MPGN无上述“双轨状”及“系膜环”样荧光分布特征。 DDD多无早期补体（C1q、C4等）沉积，偶见局灶节段性微弱荧光。免疫球蛋白常缺乏或呈局灶节段性分布，强度明显弱于C3，多为IgM节段性分布，IgG、IgA少见。 1.3. 电镜 DDD命名源于其独有的电镜下肾小球超微结构改变的特点，基膜致密层内嗜锇性电子致密物缎带状沉积。尽管DDD具有典型形态学表现，可通过光镜和免疫荧光镜作出诊断，但电镜观察是确诊的手段。基膜内致密沉积物多为弥漫性分布，呈连续条带状，质地均匀，密度极高。亦可节段性不连续分布或稀疏散在分布，被形容为“腊肠串”或“纺锤形”，沉积物之间的基膜节段正常。在部分病例，致密沉积物更易沉积于系膜区邻近的毛细血管壁基膜内，膜内电子致密沉积物沉积致使基膜明显增厚。 致密沉积物也可沉积于肾小囊、肾小管基膜（以近曲小管为主）内，甚至破坏肾小管基膜，进入肾小管周围间质。但肾间质内毛细血管基膜内或小血管基膜内致密沉积物少见。 少数患者肾小球上皮下可见“驼峰状”电子致密沉积物，与急性感染后肾小球肾炎的超微结构改变相似，尤其在基膜内缎带状致密沉积物不明显时，极易误诊为感染后肾小球肾炎，应仔细观察基膜的超微结构改变加以鉴别。疾病后期沉积物溶解消散，基膜内沉积物为散在、非连续性分布，呈现“虫蚀样”改变，应警惕避免与膜性肾病相混淆。 2.实验室检查 2.1.血液 可以表现为贫血，血清补体水平降低是DDD的重要特征有资料显示，DDD患者几乎恒定地出现低补体血症。其中80%的患者为持续性补体C3降低，血清中早期补体C1q、C4、C5及终末补体成分水平多正常，而H因子和P因子水平降低。绝大多数患者可检出C3NeF，因其也见于少数Ⅰ型MPGN、狼疮性肾炎等，因而C3NeF不能作为DDD的特异性标记物。，晚期患者可以有血清肌酐升高、低钙、高磷等。 2.2.尿液 可以有蛋白尿、镜下血尿（尿红细胞呈多种形态，可伴红细胞管型）。 3.鉴别诊断 见I型MPGN 疾病治疗近10年来，针对本病的治疗取得了一些进展，但对现有治疗方案也一直存有争议，对激素隔日治疗方案、抗凝剂或抗血小板药物的使用，均有不同的主张和观点。 由于DDD为补体旁路途径异常激活所致。因此，激素及免疫抑制剂疗效欠佳。临床研究表明，虽然激素可使成人DDD患者蛋白尿减少， 肾存活期延长，但进一步分析显示，泼尼松对DDD的疗效并不优于安慰剂。钙神经蛋白抑制剂环孢素和他克莫司也未延长DDD患者的肾存活期。 H因子基因突变患者，可采用血浆输注或血浆置换疗法，补充H因子，纠正补体缺陷。 临床非特异治疗包括控制高血压、延缓疾病进展和减少蛋白尿。一线降压药物为ACEI或ARB。治疗高脂血症，他汀类药物降脂治疗，可延缓疾病进展，纠正内皮细胞功能异常，降低动脉粥样硬化风险。此外，还可应用抗凝剂和抗血小板聚集药以及保肾对症等治疗。 应用CD20单克隆抗体利妥昔单抗（Rituximab）可能对C3NeF阳性、无H因子基因突变和C3过度消耗者有一定的治疗效果。 口服或注射舒洛地尔（Suloctidil）治疗DDD。舒洛地尔是由多个硫酸化双糖的线性链构成，为一种对动脉和静脉系统均有显著抗血栓活性的糖胺聚糖（Glycosaminoglycans，GAG）。舒洛地尔具有类肝素作用，为高效乙酰肝素酶抑制剂，可特异性降低患者体内乙酰肝素酶，减轻损伤。此外，舒洛地尔还具有干扰白细胞黏合及GAG替代作用，并可激活循环中和血管壁的纤溶系统而具有抗血栓作用。 应用抗C5单克隆抗体Eculizumab（又称Soliris）来拮抗C5a介导的肾脏损伤，可能给DDD的治疗带来新的希望。 南京军区南京总医院解放军肾病研究所应用中药雷公藤多苷治疗激素及免疫抑制剂方案治疗无效患者，使用剂量为20 mg，3次/d，可以减少尿蛋白，可能对DDD有效。但有待积累更多的临床资料。 预后与Ⅰ型、Ⅲ型MPGN相比，DDD患者的整体预后最差。部分病例临床上可获得暂时缓解，但最终将进展为尿毒症。约半数DDD患者在诊断后10年内进展至尿毒症。尿毒症DDD患者肾移植术后1~3年内几乎全部复发，移植肾5年存活率约为50%，大大低于其他肾脏疾病的移植肾平均存活率。 除肾病综合征为预后不良的征兆外，疾病治疗过程中无缓解，疾病初期即出现肾功能减退、肉眼血尿、高血压等临床表现均提示预后较差。目前认为补体水平、肾炎因子及部分性脂质代谢障碍与预后无关。儿童DDD的进展与病理改变较为吻合，病理改变轻重程度，可作为判断疾病预后的指标，临床表现及实验室检查异常，对预后判断意义不大。对预后影响较大的组织学改变，包括系膜区出现沉积物、系膜细胞增生及毛细血管腔闭塞、肾小球呈明显分叶状改变、肾小球硬化及新月体形成等。随访研究显示新月体常是肾小球硬化、纤维化的前驱表现。在初次发病肾脏病理改变为新月体型者，治疗后临床表现无论是改善与否，其总体预后不良。 疾病护理饮食以清淡为主，忌辛辣、油腻食品；忌食腌制食物，如咸鱼、咸肉、香肠等；忌食动物内脏、海鲜、胆固醇高的食物、坚果类食品；以优质蛋白为主。 水肿患者严格限制饮水量（前一日尿量+500ml）；低盐饮食，每日摄入控制在5~6克；清淡饮食，少食酱油，5ml酱油=1克盐；限制高胆固醇食物。 预防感冒少去公共场所，避免接触感冒患者；注意个人卫生，勤洗手，勤换内衣；外出戴口罩；合理饮食，加强营养，增强抵抗力；易感冒者可以服用健肾丸（南京军区南京总医院自制）或黄芪大枣汤（黄芪25克+红枣15枚煎服，每晚一次，冬季服用），以增强机体抵抗力。 运动以自己不觉得疲劳为度，确定活动量；:如无特殊不适，可回归社会，上学或从事劳动强度轻的工作；请勿参加竞技性体育活动。 保护肾功能定时检测血压，蛋白尿<1.0g/24h者，控制在130/80mmhg左右为宜。蛋白尿³1.0g/24h者，控制在125/75mmhg左右为宜。合并心脑血管合并症或高龄患者依据病情，血压控制可适度放宽，请遵医嘱；遵医嘱用药，不随意自行改药、停药，不服用中药偏方，不服用肾毒性药物如如庆大霉素、丁胺卡那等；饮食宜低优质蛋白；注意卫生，预防感染、扁桃体发炎、感冒、咳嗽、发热等；避免接触重金属如汞、锂、镉等和有机溶剂如甲醛、油漆等。 |
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