| 词条 | 秘鲁特罗凯 |
| 释义 | 不计原因最常见的不良反应是皮疹（75%）和腹泻（54%）。多为1度或2度，无需中断用药即可处理。厄洛替尼治疗的患者3/4度的皮疹和腹泻发生率分别为9%和6%。厄洛替尼治疗的患者因皮疹或腹泻而终止试验的比例均为1%。分别有6%和1%的患者因皮疹和腹泻需要减量。BR.21中出现皮疹的中位时间为8天，出现腹泻的中位时间为12天。 在BR.21中，厄洛替尼治疗组有至少10%的患者发生不良事件，较安慰剂组高（≥3%），NCI-CTC分级总结见表1。表中所列为申办者评估为厄洛替尼治疗相关的不良反应。 表1BR.21研究中厄洛替尼组发生率较安慰剂组高（≥3%）且发生率≥10%的不良事件 厄洛替尼 N=485 安慰剂 N=242 NCI-CTC分级 任何 3度 4度 任何 3度 4度 药物不良反应名词 % % % % % % 有AE的总患者 99 40 22 96 36 22 感染和侵染 感染* 24 4 0 15 2 0 代谢和营养异常 食欲下降 52 8 1 38 5 <1 眼疾 结膜炎 12 <1 0 2 <1 0 干燥性角结膜炎 12 0 0 3 0 0 呼吸道、胸部和纵隔异常 呼吸困难 41 17 11 35 15 11 咳嗽 33 4 0 29 2 0 胃肠道异常 腹泻 54 6 <1 18 <1 0 恶心 33 3 0 24 2 0 呕吐 23 2 <1 19 2 0 口腔炎 17 <1 0 3 0 0 腹痛 11 2 <1 7 1 <1 皮肤和皮下组织异常 皮疹 75 8 <1 17 0 0 瘙痒 13 <1 0 5 0 0 皮肤干燥 12 0 0 4 0 0 全身不适和用药部位情况 乏力 52 14 4 45 16 4 * 严重感染，伴有或不伴有中性粒细胞缺乏，包括肺炎、脓血症和蜂窝织炎。 在厄洛替尼150mg单药治疗的NSCLC患者中可观察到肝功能检查异常（包括谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）和胆红素升高）。升高主要为一过性或与肝脏转移有关。厄洛替尼和安慰剂治疗患者出现2度ALT升高（>2.5～5.0倍正常上限）分别为4%和<1%。厄洛替尼治疗患者中未出现3度ALT升高（>5.0～20.0倍正常上限）。肝功能异常严重时要考虑剂量减量或暂停治疗（参见【用法用量】剂量调整）。 胰腺癌 接受100mg厄洛替尼+吉西他滨治疗的胰腺癌患者中最常见的不良反应是乏力、皮疹、恶心、食欲不振和腹泻。在厄洛替尼+吉西他滨治疗组中，接受治疗患者3/4度皮疹和腹泻的发生率各为5%，中位发生时间分别为10天和15天，各导致2%的患者进行减量治疗，不超过1%的患者停药。 150mg组（23例）中特定的一些不良反应，包括皮疹的发生率更高，以至减量或者停药更加频繁。 关键研究PA.3中，100mg厄洛替尼+吉西他滨治疗组至少10%的患者发生不良事件，不良反应发生率高于安慰剂+吉西他滨组（≥3%），不良事件的NCI-CTC分级总结见表2。表中所列为申办者评估为厄洛替尼治疗相关的不良反应。 表2：PA.3研究中100mg厄洛替尼+吉西他滨治疗组发生率≥10%且较安慰剂+吉西他滨治疗组高（≥3%）的不良事件 厄洛替尼+吉西他滨 1000mg/㎡IV，N=259 安慰剂+吉西他滨 1000mg/㎡IV，N=256 NCI-CTC分级 任何 3度 4度 任何 3度 4度 药物不良反应名词 % % % % % % 疲劳 73 14 2 70 13 2 皮疹 69 5 0 30 1 0 恶心 60 7 0 58 7 0 食欲下降 52 6 <1 52 5 <1 腹泻 48 5 <1 36 2 0 腹痛 46 9 <1 45 12 <1 呕吐 42 7 <1 41 4 <1 体重下降 39 2 0 29 <1 0 感染* 39 13 3 30 9 2 浮肿 37 3 <1 36 2 <1 发热 36 3 0 30 4 0 便秘 31 3 1 34 5 1 骨痛 25 4 <1 23 2 0 呼吸困难 24 5 <1 23 5 0 口腔粘膜炎 22 <1 0 12 0 0 肌痛 21 1 0 20 <1 0 抑郁 19 2 0 14 <1 0 消化不良 17 <1 0 13 <1 0 咳嗽 16 0 0 11 0 0 眩晕 15 <1 0 13 0 <1 头痛 15 <1 0 10 0 0 失眠 15 <1 0 16 <1 0 脱发 14 0 0 11 0 0 焦虑 13 1 0 11 <1 0 神经病变 13 1 <1 10 <1 0 肠胃胀气 13 0 0 9 <1 0 寒战 12 0 0 9 0 0 * 严重感染，伴有或不伴有中性粒细胞缺乏，包括肺炎、脓血症和蜂窝织炎。 在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中10例患者发生深静脉血栓（发生率3.9%）。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中3例患者发生深静脉血栓（发生率1.2%）。3或4度血栓事件，包括深静脉血栓的总体发生率在两个治疗组中类似：厄洛替尼+吉西他滨组为11%，安慰剂+吉西他滨组为9%。 厄洛替尼+吉西他滨组与安慰剂+吉西他滨组相比，3或4度血液学实验室毒性未见差异。 在厄洛替尼+吉西他滨组中发生率在5%以下的严重不良事件（≥NCI-CTC3度）包括昏厥、心律不齐、肠梗阻、胰腺炎、溶血性贫血包括血小板减少引起的微血管溶血性贫血、心肌梗塞/心肌缺血、脑血管意外包括脑出血以及肾功能不全（见【注意事项】警告）。 接受厄洛替尼+吉西他滨治疗的胰腺癌患者中观察到肝功能检查异常（包括ALT、AST和胆红素升高）。表3中列出了发生的NCI-CTC最严重级别的肝功能异常。如果肝功能变化严重的话应该考虑减少厄洛替尼的用量或者停药（见【用法用量】剂量调整部分）。 表3：胰腺癌治疗患者的肝功能检查异常（最严重NCI-CTC分级）：100mg组 厄洛替尼+吉西他滨 1000mg/㎡IV，N=259 安慰剂+吉西他滨 1000mg/㎡IV，N=256 NCI-CTC分级 2度 3度 4度 2度 3度 4度 胆红素 17% 10% <1% 11% 10% 3% ALT 31% 13% <1% 22% 9% 0% AST 24% 10% <1% 19% 9% 0% 其他的观察资料（基于所有的临床研究数据） 安全性资料来自800多例至少接收一剂150mg厄洛替尼单药治疗的患者，以及300多例接受厄洛替尼100或150mg联合吉西他滨治疗的患者。 以下的不良反应是在接受厄洛替尼150mg单药治疗或者厄洛替尼100mg或150mg与吉西他滨联合治疗的患者中观察到的。 以下的术语用于对不良反应的发生率进行分级：非常常见（≥1/10）；常见（≥1/100，<1/10）；不常见（≥1/1,000，<1/100）；罕见（≥1/10,000，<1/1000）；非常罕见（<1/10,000），包括单个报告。 非常常见的不良反应见表1和表2，其他频率的不良反应分类总结如下。 胃肠道异常： 在NSCLC试验和胰腺癌的联合用药试验中报道了常见的消化道出血，一些与同时服用华法令或者非甾体类抗炎药物有关（参见【注意事项】国际标准化比升高和出血可能部分）。这些报道包括消化器官溃疡出血（胃炎、胃与十二指肠溃疡）、咯血、便血、黑粪症以及可能的结肠炎出血（见【注意事项】）。 肝功能异常： 厄洛替尼的临床试验中经常观察到肝功能检查异常（包括ALT、AST、胆红素升高），PA3研究中尤其常见。大部分为轻到中度，呈一过性或与肝转移有关。厄洛替尼使用期间报告了肝功能衰竭（包括死亡）的罕见病例。致混淆因素包括先前存在的肝脏疾病或合用肝毒性药物。 眼疾： 角膜炎在厄洛替尼的临床试验中经常发生。结膜炎在胰腺癌的试验中经常发生。 角膜溃疡非常罕见，为接受厄洛替尼治疗患者粘膜炎症的并发症。 呼吸道、胸部和纵隔异常： 厄洛替尼治疗NSCLC和其他进展性实体瘤时，有报道患者发生严重的间质性肺病（ILD）样事件包括死亡（见注意事项）。 鼻衄在NSCLC和胰腺癌试验中均有报道。 皮肤和皮下组织异常： 皮肤干燥常见于胰腺癌的试验中。脱发常见于NSCLC的试验中。 总体上，无论是单药治疗还是与吉西他滨联合使用，厄洛替尼的安全性在女性与男性之间以及年轻人与65岁以上老年人之间无显著差别，在白种人和亚洲患者之间也无差别（参见【注意事项】和【老年人用药】）。 禁忌对本品及成份过敏者禁用。 注意事项本品必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用，并仅在国家肿瘤药物临床试验基地或三级甲等医院使用。 厄洛替尼可能存在临床上显著的药物相互作用。 警告 肺毒性 因NSCLC、胰腺癌或其它实体瘤接受厄洛替尼治疗的患者偶有报道严重间质性肺病样事件，包括致命的情况。在随机单药治疗NSCLC试验中（参见【临床试验】），间质性肺病样事件的发生率（0.8%）在厄洛替尼组和安慰剂组一样。在治疗胰腺癌试验中－联合吉西他滨（参见【临床试验】），间质性肺病样事件的发生率在厄洛替尼+吉西他滨组为2.5%，在安慰剂+吉西他滨组为0.4%。 所有试验中（包括无对照组试验和有同时化疗的试验）共4900例厄洛替尼治疗患者总的发生率约为0.6%。怀疑为间质性肺病样事件的患者的诊断报告包括肺炎、放射性肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、间质性肺病、闭塞性细支气管炎、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征、肺浸润和齿槽炎。症状可在服用厄洛替尼后5天到9月以上（中位39天）出现。大多数病例合并有其它引起间质性肺病的因素，如同时或既往的化疗、既往放疗、之前存在的间质性肺病、转移性肺疾病或肺部感染。 一旦出现新的急性发作或进行性的不能解释的肺部症状如呼吸困难、咳嗽和发热时，在诊断评价时要暂时停止厄洛替尼治疗。一旦确诊是ILD（间质性肺病），如果必要则停止厄洛替尼治疗，并给予适当的治疗（参见【不良反应】和【用法用量】）。 腹泻、脱水、电解质失衡和肾衰 接受厄洛替尼治疗的患者可能发生腹泻，中度或重度腹泻应给予洛哌丁胺治疗。部分患者可能需要减量。对严重或持续的脱水相关腹泻、恶心、厌食或者呕吐，患者需停药并对脱水采取适当的治疗措施（见【不良反应】）。罕有伴随低钾血症和肾衰竭(包括致命)的严重脱水发生，主要是在接受同步化疗的患者中。对发生严重性腹泻或持续性腹泻、甚至脱水的患者，特别是存在高危险因素的患者群（例如接受同步化疗、有其它症状或疾病、或有包括年龄偏大等其它基础因素的患者群），应中断厄洛替尼治疗，并采取适当措施对患者进行静脉补液。补液的同时，对患者进行肾功能及血电解质包括血钾的监测。 心肌梗塞/心肌缺血 在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中6例患者（发生率2.3%）发生心肌梗塞/心肌缺血，其中1例患者由于心肌梗塞死亡。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中3例患者发生心肌梗塞（发生率1.2%），其中1例由于心肌梗塞死亡。 脑血管意外 在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中6例患者（发生率2.3%）发生脑血管意外，其中出血1次，是唯一的致命事件。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中没有脑血管意外。 血小板减少引起的微血管溶血性贫血 在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中2例患者（发生率0.8%）发生血小板减少引起的微血管溶血性贫血。两位患者均为同时使用了厄洛替尼和吉西他滨。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中没有发生血小板减少引起的微血管溶血性贫血。 肝炎、肝衰竭 厄洛替尼使用期间报告了肝功能衰竭（包括死亡）的罕见病例。致混淆因素包括先前存在的肝脏疾病或合用肝毒性药物。因此，这类患者应定期进行肝功能检查。出现严重肝功能异常者应停止服用厄洛替尼（见【不良反应】）。 CYP3A4强抑制剂可以降低厄洛替尼代谢，使其血药浓度升高。与单独使用厄洛替尼相比，酮康唑（200mg每天2次服用5天）通过抑制CYP3A4代谢活性导致厄洛替尼暴露增加（平均厄洛替尼暴露增加86%[AUC]），Cmax增加69%。厄洛替尼与CYP3A4和CYP1A2抑制剂环丙沙星联合时，厄洛替尼的暴露量[AUC]及Cmax本别增加39%和17%。因此，厄洛替尼与CYP3A4强抑制剂或与CYP3A4/CYP1A2抑制剂联合时应注意，一旦发现毒性作用，应当降低厄洛替尼剂量。 CYP3A4强诱导剂可提高厄洛替尼的代谢，显著降低厄洛替尼的血药浓度。与单独使用厄洛替尼相比，给予150mg厄洛替尼后利福平（600mg每天1次服用7天）通过诱导CYP3A4代谢活性导致厄洛替尼的平均AUC降低69%。 若治疗前已使用或治疗中并用利福平，单剂给药450mg后厄洛替尼的平均暴露量【AUC】是未经利福平治疗时单剂给药150mg厄洛替尼后的57.5%。如可能，应选择其他不具强CYP3A4诱导性的药物治疗。对于需要采用厄洛替尼+强CYP3A4诱导剂（如利福平）治疗的患者，应在密切监控药物安全性情况下考虑将剂量增至300mg，如能良好耐受2周以上，可考虑将剂量进一步增至450mg，同时密切监控药物安全性。此条件下未对更高的剂量进行研究。 厄洛替尼预治疗或合用对原型CYP3A4底物咪达唑仑和红霉素的清除率没有影响。因此，与其他CYP3A4底物清除之间显著的相互作用也不可能发生。咪达唑仑口服利用度似乎降低了24%，但这并非CYP3A4活性的影响所致。 厄洛替尼的溶解度与pH值相关。pH值升高时，厄洛替尼的溶解性降低。厄洛替尼与质子泵抑制剂奥美拉唑合用，厄洛替尼暴露[AUC]和最大浓度[Cmax]分别降低了46%和61%。Tmax或半衰期无变化。因此，影响上消化道pH值的药物可能会改变厄洛替尼的溶解度，从而改变其生物利用度。在与这些药物同用时增加厄洛替尼的剂量不太可能补偿暴露量的减少。 吸烟可能会降低厄洛替尼的血浆浓度，建议吸烟者戒烟（见【药代动力学】）。 药物过量健康受试者中单次口服剂量1000mg和癌症患者每周单次口服1600mg能够耐受。健康受试者每天两次200mg剂量仅数天的耐受性很差。根据这些试验的资料，超过每天150mg的推荐剂量时可能发生不能接受的严重不良事件（如腹泻、皮疹和肝脏转氨酶升高，见【用法用量】）。怀疑过量时应停止厄洛替尼和给予对症治疗。 临床试验以下资料均来自于国外临床研究。 厄洛替尼单药治疗非小细胞肺癌 在既往至少一个化疗方案失败的局部晚期或转移性NSCLC患者中，进行了随机双盲安慰剂对照的试验，评价厄洛替尼单药治疗的有效性和安全性，731例患者按2:1的比例随机接受每日一次厄洛替尼150mg或安慰剂治疗（厄洛替尼组488例，安慰剂组243例），直至疾病进展或有不能接受的毒性反应。试验的疗效指标包括总生存期、客观缓解率和无疾病进展时间（PFS），也评价缓解持续时间，主要疗效指标是生存期，试验在17个国家开展，大约1/2患者（326例）有EGFR表达情况资料。 表4总结了试验人群的一般情况和疾病特点。两个治疗组患者的一般情况是很均衡的。大约2/3患者为男性。大约1/4患者基线ECOG体能评分（PS）为2分，9%基线ECOG PS为3分。50%患者既往仅接受过一个化疗方案。大约3/4患者有吸烟史。 表4：一般情况和疾病特点 厄洛替尼（N=488） 安慰剂（N=243） 特点 n % n % 性别 女 173 （35） 83 （34） 男 315 （65） 160 （66） 年龄（岁） <65 299 （61） 153 （63） ≥65 189 （39） 90 （37） 人种 白种人 379 （78） 188 （77） 黑人 18 （4） 12 （5） 亚洲人 63 （13） 28 （12） 其它 28 （6） 15 （6） 基线ECOG行为状态评分* 0 64 （13） 34 （14） 1 256 （52） 132 （54） 2 126 （26） 56 （23） 3 42 （9） 21 （9） 之前6月体重下降 <5% 320 （66） 166 （68） 5～10% 96 （20） 36 （15） >10% 52 （11） 29 （12） 不详 20 （4） 12 （5） 吸烟史 不吸烟 104 （21） 42 （17） 吸烟或戒烟 358 （73） 187 （77） 不详 26 （5） 14 （6） 组织学分型 腺癌 246 （50） 119 （49） 鳞癌 144 （30） 78 （32） 未分化大细胞癌 41 （8） 23 （9） 混合非小细胞癌 11 （2） 2 （<1） 其它 46 （9） 21 （9） 诊断到随机分组时间（月） <6 63 （13） 34 （14） 6～12 157 （32） 85 （35） >12 268 （55） 124 （51） 基线时对既往化疗的最好疗效* CR/PR 196 （40） 96 （40） PD 101 （21） 51 （21） SD 191 （39） 96 （40） 基线时既往化疗方案数* 1 243 （50） 121 （50） 2 238 （49） 119 （49） 3 7 （1） 3 （1） 基线时既往化疗含铂类* 是 454 （93） 224 （92） 否 34 （7） 19 （8） * 基线时的分层因素；分布上与随机化时报告的值稍有差异。 试验结果见表5。 表5：疗效结果 厄洛替尼 安慰剂 风险比（1） 95%可信区间 p值 生存期 中位6.7月 中位4.7月 0.73 0.61～0.86 <0.001（2） 1年生存率 31.2% 21.5% 无进展生存期 中位9.9周 中位7.9周 0.59 0.50～0.70 <0.001（2） 肿瘤缓解率（CR+PR） 8.9% 0.9% <0.001（3） 缓解时间 中位34.3周 中位15.9周 （1）以ECOG行为状态评分、既往化疗方案数、既往化疗含铂类和既往化疗的最好疗效为协变量的COX回归模型分析。 （2）以ECOG行为状态评分、既往化疗方案数、既往化疗含铂类和既往化疗的最好疗效分层的双侧Log-Rank检验。 （3）双侧Fisher's精确检验。 在有治疗意向人群中进行生存期分析。图1显示了总生存期的Kaplan-Meier曲线。主要疗效指标生存期和PFS分析是以ECOG行为状态评分、既往化疗方案数、既往化疗含铂类和既往化疗的最好疗效分层的双侧Log-Rank检验。 图1：治疗组患者总生存期的Kaplan-Meier曲线 注意：HR是从以ECOG行为状态评分、既往化疗方案数、既往化疗含铂类和既往化疗的最好疗效为协变量的COX回归模型分析中得出。P值是从以ECOG行为状态评分、既往化疗方案数、既往化疗含铂类和既往化疗的最好疗效分层的双侧Log-Rank检验中得出。 在探索性单变量分析中研究了一系列亚组患者。图2显示了分析结果。大多数亚组患者中厄洛替尼治疗的生存期相似。但在两个亚组中疗效更明显：肿瘤EGFR阳性的患者（HR=0.68）和不吸烟患者（HR=0.42）。下面进一步讨论这些亚组情况。 图2：根据治疗前特点所分各亚组患者的生存相对风险比（厄洛替尼比安慰剂） 注意：显示了服用厄洛替尼患者与服用安慰剂患者相比每个亚组的单变量死亡HR，HR的95%可信区间（CI）和样本量（N）大小。水平线上的垂直标记代表HR，水平线的长短表示95%CI。垂直标记的竖线的左侧代表HR小于1.00，表示这个亚组患者厄洛替尼治疗组与安慰剂组相比生存期要长。 厄洛替尼单药治疗NSCLC的疗效与EGFR蛋白表达情况（免疫组化方法测定）的关系 EGFR表达状况与治疗效果关系的分析是有局限性的，因为仅有326例（45%）患者的EGFR表达情况。对在试验入组前有组织标本的患者的EGFR表达情况进行了测定。尽管如此，检测了EGFR表达情况患者的生存期以及厄洛替尼单药治疗的疗效与整体试验人群中的结果几乎完全一致，提示EGFR检测人群是具有代表性的样本。EGFR表达情况阳性定义为至少10%的细胞EGFR染色，而EGFR pharmDxTM试剂盒说明中特定的阳性值为1%。pharmDx试剂盒用于非小细胞肺癌尚未经过验证。 厄洛替尼单药治疗能延长EGFR阳性亚组患者的生存期（N=185，HR=0.68，95%CI=0.49～0.94）（图3），延长未测定EGFR亚组患者的生存期（N=405，HR=0.77，95%CI=0.61～0.98）（图5），但对EGFR阴性亚组患者的生存期无影响（N=141，HR=0.93，95%CI=0.63～1.36）（图4）。但是EGFR阳性、阴性和未测定亚组的可信区间很宽并互相重叠，所以不能排除厄洛替尼对EGFR阴性的NSCLC患者也可延长生存期。 对不吸烟亚组患者，EGFR状况也可预测厄洛替尼的生存获益。厄洛替尼对不吸烟且EGFR阳性的患者延长生存期作用更显著（N=41，HR=0.28，95%CI=0.13～0.61）。不吸烟且EGFR阴性的患者太少，尚不能得出结论。 所有EGFR亚组肿瘤的缓解率：EGFR阳性组为11.3%，EGFR未测定组为9.5%，EGFR阴性组为3.8%。无进展生存期在EGFR阳性亚组患者延长（HR=0.49，95%CI=0.35～0.68），在未测定EGFR亚组患者也延长（HR=0.60，95%CI=0.47～0.75），在EGFR阴性亚组患者不确定（HR=0.80，95%CI=0.55～1.16）。 图3：EGFR阳性患者的生存期 图4：EGFR阴性患者的生存期 图5：未测定EGFR患者的生存期 厄洛替尼联合化疗治疗NSCLC 两个多中心安慰剂对照随机试验包括了1000多例局部晚期或转移性NSCLC一线治疗的患者，结果显示与铂类为基础的化疗（卡铂+紫杉醇，厄洛替尼，N=526；吉西他滨+顺铂，厄洛替尼，N=580）同时服用厄洛替尼无临床受益。 药理毒理作用机制 厄洛替尼的临床抗肿瘤作用机理尚未完全明确。厄洛替尼能抑制与表皮生长因子受体（EGFR）相关的细胞内酪氨酸激酶的磷酸化。对其它酪氨酸激酶受体是否有特异性抑制作用尚未完全明确。EGFR表达于正常细胞和肿瘤细胞的表面。 在临床前研究中没有观察到潜在致癌性的证据。在基因毒性研究中，厄洛替尼既无遗传毒性，也无致畸变作用。已经开始在大鼠和小鼠中开展长期致癌性研究，6个月的慢性毒性研究中尚未观察到癌前增生性病变。 在一系列体外实验（细菌突变、人淋巴细胞染色体畸变和哺乳细胞突变）和体内小鼠骨髓微核实验中分析了厄洛替尼的遗传毒性，结果未发现有遗传毒性。 厄洛替尼不影响雌性和雄性大鼠的生育能力。 当家兔厄洛替尼血浆药物浓度达到大约人的血浆浓度（每日150mg的AUC）3倍时可以出现母体毒性导致胚胎/胎儿死亡和流产。器官形成期间给药血浆药物浓度达到大约人的血浆浓度（根据AUC）时在家兔和大鼠中不会增加胚胎/胎儿死亡和流产。但是雌性大鼠在交配前到妊娠第一周接受30mg/㎡/d到60mg/㎡/d的厄洛替尼（根据mg/㎡计算相当于临床剂量的0.3～0.7倍）可以引起早期吸收而导致成活胎儿数量下降。 家兔和大鼠中未观察到致畸作用。 药代动力学尚缺乏在中国人中进行药代动力学研究的数据。以下资料来自国外临床研究。 厄洛替尼口服后大约60%吸收，与食物同服生物利用度明显提高到几乎100%。半衰期大约为36小时，主要通过CYP3A4代谢清除，另有小部分通过CYP1A2代谢。 吸收和分布 厄洛替尼口服150mg剂量时厄洛替尼的生物利用度大约为60%，用药后4小时达到血浆峰浓度。食物可显著提高生物利用度，达到几乎100%。 吸收后大约93%厄洛替尼与白蛋白和α1酸性糖蛋白（AAG）结合。厄洛替尼的表观分布容积为232升。 代谢和清除 体外细胞色素酶P450分析表明厄洛替尼主要通过CYP3A4代谢，少量通过CYP1A2和肝外同工酶CYP1A1代谢。口服100mg剂量后，可以回收到91%的药物，其中在粪便中为83%（1%剂量为原形），尿液中为8%（0.3%剂量为原形）。 591例服用单剂厄洛替尼的人群药代动力学分析表明中位半衰期为36.2小时。因此达到稳态血浆浓度需要7～8天。清除率与年龄之间无明显相关性。吸烟者厄洛替尼的清除率增高24%。 特殊人群 肝功能异常患者 厄洛替尼主要在肝脏清除。目前无肝功能异常或肝脏转移对厄洛替尼药代动力学影响的资料。（参见【注意事项】－肝功能异常患者，【不良反应】和【用法用量】－剂量调整）。 肾功能异常患者 单剂给药后尿中分泌少于9%。在肾功能异常的患者中未进行临床试验。 相互作用 厄洛替尼主要通过CYP3A4代谢，因此推测CYP3A4的抑制剂会使其暴露增加。与CYP3A4的强抑制剂酮康唑联合使用时厄洛替尼的AUC提高了2/3（见【药物相互作用】、【用法用量】中的剂量调整部分）。 治疗前使用或者同时使用CYP3A4诱导剂利福平可以使厄洛替尼的清除提高3倍，同时使厄洛替尼的AUC下降2/3（见【药物相互作用】和【用法用量】中的剂量调整部分）。 在一项Ib期临床试验中，吉西他滨和厄洛替尼的药代动力学没有发生显著的相互影响。 贮藏25℃保存。15～30℃之间亦可接受。 药品应放于小孩接触不到处。 包装PVC泡罩包装 30片/盒 有效期36个月 |
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