聚乙二醇脂质体多柔比星

主要应用

主要特性(化疗药物)

说明书

聚乙二醇脂质体多柔比星

由上海复旦张江生物医药股份有限公司公司采用革命性的隐匿脂质体传输技术生产的聚乙二醇脂质体多柔比星（里葆多®）已经获得中国国家食品药品监督管理局（SFDA）批准于2009年7月在国内上市。是国内第一个也是唯一一个成功投产的脂质体化疗药物。

里葆多®具有与多柔比星完全不同的药代动力学特点，增加药物在体内的循环时间，保证药物能靶向性地向癌灶局部富集，通过控制药物粒径，大大增强药物的抗肿瘤活性，同时减少了药物原有的心脏、骨髓以及脱发等毒副反应，是目前较理想的蒽环类化疗药物。

本品是一种脂质体制剂，系将盐酸多柔比星包封于聚乙二醇化(PEG化)的，表面结合有甲氧基聚乙二醇（MPEG）的脂质体中，可以保护脂质体免受单核巨噬细胞系统（MPS）识别，从而延长其在血液循环中的时间。本品为无菌、半透明红色混悬液，每瓶10ml，含盐酸多柔比星2mg/ml，是用于单剂量静脉滴注的浓缩液。本品活性成份为盐酸多柔比星，是从一种波塞链霉菌表灰变种 (Streptomyces peucetius var.caesius)培养液中提取得到的蒽环类细胞毒性抗生素。

主要应用

应邀莅临大会发表专题演讲的大会主席、哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授表示，里葆多采用国际上最先进的隐性脂质体技术，大大改善了现有抗癌化疗药物的药代动力学特性，是一种非常有前途的新型化疗药物，在临床上可以广泛地应用于乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、胃癌、肝癌、软组织肉瘤、头颈部肿瘤等多种癌症。

主要特性

1、中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会执行委员会主任委员、中国人民解放军八一医院秦叔逵教授认为，里葆多是第一种具备肿瘤组织靶向特性的化疗药物，能够精确地识别肿瘤组织存在的部位，定向攻击，达到在提高疗效的同时不影响正常组织的作用，大大减轻或避免常规化疗药物所难以克服的心脏毒性、脱发、神经毒性等重大毒副反应。

化疗药物

2、目前中国恶性肿瘤发病率不断上升，每年新增恶性肿瘤患者达到一百六十万至一百七十万人，每年因恶性肿瘤死亡人数超过一百三十万人，占中国居民死因构成首位。作为肿瘤三大治疗手段之一，化疗具有不可替代的功效。然而在临床中不少肿瘤患者因难以忍受心脏毒性、呕吐、恶心、脱发等化疗的毒作用，不得不中途停止化疗，大大影响了治疗效果和整体生存期。

3、与传统化疗药物相比，里葆多进行了剂型完善，也就是将药物包裹在圆形的脂质体结构中，其主要作用是达到减毒增效的目的，改变药物在人体内的分布，增加在肿瘤组织内分布，减少在正常组织分布，进而达到既杀伤肿瘤细胞又不伤害正常组织，减少传统化疗药物的毒副作用。

4、复旦张江生物医药股份有限公司董事长兼总经理王海波表示，里葆多产品生产技术目前为中国内地最先进的，可与美国同类药品相媲美，却可使用药成本降低三分之一。

说明书

里葆多（盐酸多柔比星脂质体注射液）

【通用名】盐酸多柔比星脂质体注射液（聚乙二醇脂质体多柔比星）

【商品名】里葆多注射液

【里葆多生产企业】:上海复旦张江生物医药股份有限公司

【里葆多规格】:20mg：10ml

【里葆多单位】:瓶

【里葆多价格】:5740元

【英文名】DoxorubicinHydrochlorideLiposomeInjection

【主要成份】盐酸多柔比星脂质体doxorubicinHCl。

【性状】本品为无菌、半透明的红色混悬液，每瓶10mL，含盐酸多柔比星2mg/mL，是用于单剂量静脉滴注给药的浓缩液。

【适应症】用于低CD4(小于200CD4淋巴细胞/mm3)广泛皮肤粘膜内脏疾病的艾滋病相关的卡波氏肉瘤(AIDS-KS)病人。本品可用作一线全身化疗药物，或者用作治疗病情有展进的AIDS-KS病人的二线化疗药物，也可用于不能耐受下述两种以上药物[长春新碱、博莱霉素和多柔比星(或其他蒽环类抗生素)]联合化疗的病人。诱导多种恶性肿瘤的缓解，包括急性白血病、淋巴瘤、软组织和骨肉瘤、儿童恶性肿瘤及成人实体瘤，尤其用于乳腺癌和肺癌。

【用法用量】本品应为每2-3周静脉内给药20mg/m2，给药间隔不宜少于10天，因为不能排除药物蓄积和毒性增强的可能。病人应持续治疗2-3个月以产生疗效。为保持一定的疗效，在需要时继续给药。本品用250毫升5%葡萄糖注射液稀释，静脉滴注30分钟以上。禁止大剂量注射或给用未经稀释的药液。

建议本品滴注管与5%葡萄糖滴注管相连接以进一步稀释并最大限度地减少血栓形成和外渗危险。本品禁用于肌肉和皮下注射。肝功能不全病人：对少数肝功能不全病人（胆红素值达4mg/dl）给予20mg/m2本品，血浆清除率和清除半衰期未见变化。然而在取得进一步的经验之前，根据以往盐酸多柔比星的使用经验，对于肝功能不全的病人本品的给药量要减少。

建议当胆红素高于以下数值时考虑减少用量：血清胆红素1.2-3.0mg/dl，用常用量的；大于3mg/dl时用常用量的。肾功能不全病人：由于多柔比星由肝脏代谢和经胆汁排泄，故使用本品时剂量不需作调整。脾切除病人：目前尚无本品用于脾切除病人的经验，故不推荐使用。

【不良反应】

骨髓抑制和口腔溃疡：存在骨髓抑制和口腔溃疡时不可重复使用本品，后者可能存在口腔烧灼感的先兆症状，出现症状时应不再使用。多柔比星使用后10天左右可出现明显的骨髓抑制，故不管是血液疾病或非血液疾病患者都应常规监测血象。

心脏毒性：心脏毒性可表现为心动过缓，包括室上性心动过缓和心电图改变，建议常规监测心电图，对已有心功能损害的患者需格外小心，累积剂量超过450-500mg/m2时须特别小心，超过该剂量水平时，发生不可逆性充血性心力衰竭的危险性大大增加。当考虑多柔比星的用药总量时，应对患者以往或同时使用其他有明显心脏毒性药物，如高剂量静脉给药的环磷酰胺，纵隔放疗或相关的蒽环类化合物如柔红霉素的使用情况进行综合评定。已证实每周给予多柔比星比每3周给予多柔比星的心脏毒性要低，这样可允许患者得到较高的累积剂量的治疗。必须注意心力衰竭可在用药后几周出现，且可能对治疗无反应。建议检测基础心电图，并在用药期间和用药后即刻做心电图随访。一过性心电图改变，如T波低平，S-T段下降和心律失常，并不认为是停止使用药物的指征。现在认为QRS波降低是心脏毒性较为特异的表现。如果出现这个变化，须慎重权衡继续用药治疗的益处及发生不可逆性心脏损害的危险两者间的关系。严重的心力衰竭可突然发生，而预先无心电图改变。

胃肠道反应：呕吐、恶心和腹泻也可发生。其他：肝肾功能异常，脱发也是常见现象，包括干扰胡子的生长，不过停药后所有的毛发可恢复正常生长。

【禁忌】本品禁用于对本品活性成份或其他成份过敏的病人。也不能用于孕妇和哺乳期妇女。对于使用α干扰素进行局部或全身治疗有效的AIDS-KS病人，禁用本品。

【注意事项】

心脏损害：所有接受本品治疗的病人均须经常进行心电图监测。发生一过性心电图改变如T波平坦，S-T段压低和心律失常等时不必立即中止本品治疗。然而，QRS复合波减小则是心脏毒性的重要指征。当出现这一改变时，应考虑采用检测蒽环类药物心脏损害最可靠的方法进行检查，如心肌内膜活检。

骨髓抑制：许多使用本品治疗的AIDS-KS病人均有艾滋病或许多合用药物等引起的基础骨髓抑制。对于这类病人，骨髓抑制看来是剂量限制性不良反应。由于可能发生骨髓抑制。故在用药期间应经常检查血细胞计数，至少在每次用药前作检查。持续性骨髓抑制可导致重复感染和出血。

糖尿病人：应注意本品每瓶内含蔗糖，而且滴注时用5%葡萄糖注射液稀释。

对驾车和操作机器的影响：虽然至今的研究中本品并不影响驾驶能力，但使用本品偶尔出现（<5%）头晕和嗜睡。所以有上述反应的病人应避免驾车和操作机器。

【孕妇和哺乳期妇女用药】孕妇和哺乳期妇女禁用

【儿童用药】关于18岁以下病人使用本品的安全性和有效性尚未确定。

【老年患者用药】60岁以上病人使用本品的安全性和有效性尚未确定。

【药物相互作用】未对本品正式进行相互作用研究。但对于已知与多柔比星可产生相互作用的药物，在合用时就注意。虽无正式的研究报告，但本品与其他盐酸多柔比星制剂一样，会增强其他抗癌治疗的毒性。已有报道合用盐酸多柔比星会加重环磷酰胺导致的出血性膀胱炎，增强巯嘌呤的肝细胞毒性。所以同时合用其他细胞毒性药物，特别是骨髓毒性药物时需谨慎。

【药物过量】盐酸多柔比星急性过量可加重粘膜炎，白细胞减少和血小板减少等毒性反应。严重骨髓抑制患者出现急性用药过量的治疗措施为住院、抗生素疗法、输注血小板和粒细胞，对症治疗粘膜炎。

【药理作用】

药物可穿透进入细胞，与染色体结合。实验显示，多柔比星的平面环插入碱基对之间从而与DNA结合形成复合物，严重干扰DNA合成、DNA依赖性RNA合成和蛋白质合成。但通过该机制产生抗增生作用所需的多柔比星浓度比临床治疗中肿瘤部位的药物浓度要高。近期的实验显示药物插入DNA引发拓扑异构酶II裂解DNA，从而破坏DNA的第三级结构。这一作用在临床治疗的药物浓度即可见。多柔比星还与氧化/还原作用有关：一系列NADPH依赖性的细胞还原酶可还原多柔比星为半醌自由基，再与分子氧反应产生高反应活性的细胞毒化合物如过氧化物、活性的氢氧基和过氧化氢，自由基形成与多柔比星的心脏毒性作用有关。多柔比星的更进一步作用部位可能在细胞膜：与细胞膜上的脂结合影响各种不同的功能。多柔比星的细胞毒作用和/或抗增生作用可以是上述任何一种机制的结果，也可能还有其他作用机制存在。

研究显示多柔比星在整个细胞周期均有活性作用，包括在细胞间期。故快速增生组织如肿瘤组织（但也包括骨髓、胃肠道和粘膜、毛囊）是对多柔比星抗增生作用最敏感的。

【毒理研究】

用本品对动物进行多剂量给药的研究中所显示的毒性与人体长期滴注盐酸多柔比星的结果相近。本品是将盐酸多柔比星包封并隐匿于脂质体中，因而其毒性反应的程度有所不同。

心脏毒性：兔的研究表明，合用本品的心脏毒性低于使用一般盐酸多柔比星制剂。皮肤毒性：在大鼠和狗进行的重复给药试验中，用相当于临床应用的剂量可见严重的皮肤炎症和溃疡形成。在狗的研究中，降低给药剂量或者延长给药间隔可减少这些损伤的发生率和减轻严重程度。在长期静脉滴注用药的病人中也可见近似的皮肤损害，如手掌-足底红斑性感觉迟钝。

过敏反应：在狗的重复给药毒理研究中，给予脂质体（安慰剂）可见以下急性反应：低血压、粘膜苍白、流涎、呕吐和活动过多而后活动减少及嗜睡。狗使用本品和多柔比星可见相似但不很严重的反应，预给抗组胺药可以减轻低血压反应。然而这一反应并无生命危险，狗在停药后可迅速恢复正常。

局部毒性：皮下耐受性试验显示本品与盐酸多柔比星相比，在发生药液外渗下所产生的局部刺激或损害较轻。

致突变性和致癌性：虽然本品尚未进行该方面研究，但本品的药理活性成份盐酸多柔比星具有致突变作用和致癌作用。脂质体（安慰剂）无致突变作用和致癌作用。

生殖毒性：小鼠给予本品单剂量（36mg/kg）导致轻至中度的卵巢或睾丸萎缩。大鼠重复给药（≥(greaterthanorequalto)0.25mg/kg天）会导致睾丸重量下降和精子减少。狗重复给药（1mg/kg/天）后观察到曲细精管弥散性变性和精子显著减少。

【药代动力学】本品是一种长循环周期的盐酸多柔比星脂质体，它在卡波氏肉瘤中的浓度比正常皮肤高。脂质体表面含有亲水聚合物甲氧基聚乙二醇（MPEG）。这些线性排列的MPEG基团从脂质体表面扩散形成一层保护膜，后者可减少脂类双分子层与血浆组分之间的相互作用。这可以延长本品脂质体在血循环中的时间，这些脂质体很小（平均直径大约100nm），足以通过肿瘤的给养血管完整地渗透出来。在对C-26结肠癌肿瘤小鼠卡波氏肉瘤样损害的转基因小鼠实验中，有证据表明脂质体从血管中渗出并进入和蓄积在肿瘤中。这种脂质体具有低渗透性类脂基质与内部水性缓冲系统，两者协同保持盐酸多柔比星在血循环中处于包裹状态。

【规格】10ml：20mg。

【包装】1瓶/盒

【贮藏】未开封的药瓶应保存在2-8C环境下，避免冷冻。本品用5%葡萄糖注射液稀释后供静脉滴注的药液应立即使用。稀释液不立即使用时应保存在2-8C环境下，不超过24小时。药液未用完的药瓶应丢弃。

【有效期】24个月

【批准文号】国药准字H20084432

【生产厂家】上海复旦张江生物医药股份有限公司