| 词条 | 性早熟 |
| 释义 | § 概述 性早熟 ( sexual precocity ) ，是指性发育异常地早现，一般指男孩 9岁，女孩8岁以前出现青春期的发育，出现第二性征。按发病机理和临床表现，“性早熟”可以分为中枢性性早熟和外周性性早熟，这在以往分别被称为真性性早熟和假性性早熟。 在中枢性性早熟中，有一种为“不完全性中枢性性早熟”，是指患儿有第二性征的早现；最常见的类型为单纯性乳房早发育，诊疗指南称，若发生于2岁内女孩，可能是由于下丘脑性腺轴处于生理性活跃状态，又称为“小青春期”。[1] § 病因 1.真性性早熟 性早熟真性性早熟(又称GnRH依赖性性早熟)的常见病因有：中枢神经系统肿瘤(如视交叉胶质瘤、下丘脑星形细胞瘤、畸胎瘤等)、中枢神经系统非肿瘤性病变(如灰结节、Williams综合征、脑炎、脑脓肿、结核性肉芽肿、创伤、脑水肿、蛛网膜囊肿和头颅放疗后等)、先天性肾上腺皮质增生症治疗后等。 (1)特发性性早熟：又称体质性性早熟。 (2)继发性性早熟：继发于中枢神经系统疾病。位于下丘脑部位的肿瘤，如间脑错构瘤、神经胶质瘤、颅咽管瘤等。 2.假性性早熟 假性性早熟(又称非GnRH依赖性性早熟)的常见原因有：分泌促性腺激素的肿瘤(如分泌人绒毛膜促性腺激素的绒毛膜上皮癌或畸胎瘤、分泌LH样物质的肝肿瘤)、先天性肾上腺皮质增生(CYP21、CYPllβ1缺陷症等)、肾上腺雄性化肿瘤、Leydig细胞瘤、卵泡囊肿和卵巢肿瘤(颗粒细胞瘤、泡膜细胞瘤等)、McCune-Albright综合征、甲状腺功能减退症、外源性雄激素或雌激素过多等。 恶性肿瘤产生的促性腺激素而造成性早熟的情况有两种： ①绒毛膜上皮癌或畸胎瘤(卵巢、睾丸、纵隔处)产生绒毛膜促性腺激素，其作用类似促黄体生成素(LH)。 ②肝癌产生类似LH物质，在类LH物质的作用下，睾丸间质细胞被兴奋，产生过多的睾酮。 上述恶性肿瘤只能产生一种促性腺激素，不能造成真正的性早熟症，因而是假性性早熟，包括： ①性腺肿瘤(如卵巢颗粒-泡膜细胞瘤、黄体颗粒细胞囊肿、McCune-Albright综合征、睾丸Leydig细胞瘤等)自分泌性激素。 ②先天性肾上腺增大、肾上腺肿瘤。多数产生过多的雄性激素前体并转变成雄激素。 ③严重的甲状腺功能低下，甲状腺素过少，下丘脑促甲状腺素释放激素(TRH)和促性腺激素分泌增加，导致性早熟。 ④多发性骨纤维发育不良病又名为McCune-Albright综合征，可能与头部病变有关，当病变位于第二脑室部位时，由于骨质异常增生向内突出，刺激垂体分泌过多的促性腺激素而导致性早熟。 § 发病机制 1.真性性早熟 性早熟真性性早熟是青春期的真正提前，下丘脑-垂体-性腺轴功能提早激活。过早地LH对GnRH的反应及其脉冲分泌的形式已达到青春期水平。 (1)特发性性早熟： 病因为神经内分泌功能紊乱，过早地启动GnRH脉冲分泌。指对本征患儿全面检查未能发现任何导致青春发育提前的器质性病变。本病包括散发性(占大多数)和家族性。家族性早熟多累及男孩，由累及本病的父亲遗传给儿子，可能是只限于男性染色体隐性遗传病。研究发现，是LH-R基因激活突变引起家族性男性性早熟。发育在胚胎期的LH-R突变开始表达后，患儿在出生时可见大阴茎，3～4岁时就出现明显的性早熟，其发病机制是突变的LH-R过早地激活G蛋白，被刺激的Leydig细胞合成分泌大量的雄激素。有LH-R基因突变的女性不表达，可将致病基因传递给男性子代。 (2)继发性性早熟： 继发于中枢神经系统疾病。位于下丘脑部位的肿瘤，如间脑错构瘤、神经胶质瘤、颅咽管瘤等。这些肿瘤破坏了抑制GnRH分泌的神经通道，使GnRH分泌增加，也有些肿瘤本身可以有释放GnRH分泌的细胞。患这些肿瘤的患儿以性早熟为首发症状，以后会伴有因肿瘤压迫所致的症状，如头痛、癫痫或视野改变。另外，脑炎、结核、头部损伤或先天畸形(如脑发育不全、小头畸形、脑积水)均可破坏下丘脑与脑垂体通道或下丘脑失去更高中枢控制而活性增加，诱发性早熟。 2.假性性早熟 假性性早熟是非神经内分泌引起的性早熟。本征为非促性腺激素依赖性性早熟，而是血中非中枢依赖性激素增多的结果。性激素的来源可能性：①医源性或人为地误用过多的性激素；②促使性征提前发育的雌(雄)激素并非由于下丘脑-垂体-性腺轴的刺激，而是睾丸(卵巢)受到非垂体来源的促性腺激素刺激而产生。 § 临床表现 1.真性性早熟 性早熟(1)特发性性早熟：一般为散发性，以女性多见(女∶男约为4∶1)。少数可呈家族性(可能属常染色体隐性遗传)。病因不明，女性常在8岁前出现发育，其顺序为先乳腺发育→出现阴毛→月经来潮→出现腋毛，阴唇发育(有色素沉着)，阴道分泌物增多。 男性在9岁前出现性发育，睾丸、阴茎长大，阴囊皮肤皱褶增加伴色素加深，阴茎勃起增加，甚至有精子生成，肌肉增加，皮下脂肪减少。 两性都表现为身材骤长，骨龄提前，最终可使骨骺过早融合，使成年身高变矮。性心理成熟也提前，少数可有性交史或妊娠史。 (2)中枢神经系统疾病所致性早熟症：其临床表现与特发性者相似，仅本型同时可能具有神经系统器质性病变相关的表现。鉴别主要靠颅X线、CT、MRI等检查。 (3)原发性甲状腺功能减退症(甲减)伴性早熟症：少数幼儿期前患甲减者可伴性早熟，可能由于甲状腺激素水平降低，负反馈减弱，使下丘脑TRH分泌增多，而TRH不仅刺激垂体分泌TSH增多，也刺激PRL、LH和FSH分泌增多，导致性早熟。 (4)多发性骨纤维异样增殖症(Albright syndrome)伴性早熟：患者有骨骼发育不良，躯干皮肤有棕色色素斑，常伴性早熟。病因不明。好发于女孩，男孩极少。其性发育顺序与正常不同：正常发育常为先乳房发育→阴毛生长→月经来潮，而本病是先有月经来潮(生殖器官发育已成熟)，再有乳腺发育。 (5)Silver综合征伴性早熟：本征为矮小症，先天性半身肥大伴性早熟。出生时生长激素水平正常，但以后若给予大量生长激素治疗，可见身高增长迅速加快，推测与靶细胞对生长激素的敏感性低有关。本征性早熟的特征为骨龄与性发育相比明显延迟。 (6)Williams综合征伴性早熟：本征伴有许多器官发育畸形，尤其是动脉狭窄的遗传缺陷性疾病。其遗传缺陷为7q11.23位点中有LIMK1、WBSCR1、WBSCR5、RFC2和弹性蛋白基因等16个基因缺失。临床表现为智力迟钝、学习障碍、认知和个性特殊，常伴性早熟。鉴别诊断依据基因缺失的检测。 (7)睾丸中毒症伴男性性早熟：本病又称家族性男性非促性腺激素依赖性性早熟伴Leydig细胞和生殖细胞发育提前症。患者表现为阴茎增大，有的出生时即有肥大的阴茎。睾丸的Leydig、Sertoli细胞提前成熟并有精子生成，有时伴Leydig细胞增生。患儿的纵向生长和骨龄提前，肌肉发达，有阴茎勃起和排精者可有生育能力。少数成人患者精子生成障碍。绝大多数为家族性发病，少数为散发性。其病因为LH/HCG受体基因(2p21)发生错义突变。 (8)先天性肾上腺皮质增生症治疗后引起性早熟：先天性肾上腺皮质增生症如11β-羟化酶和21-羟化酶缺陷症患者，经糖皮质激素或同时盐皮质激素治疗后，血浆ACTH水平受抑制，肾上腺产生的性腺类固醇减少，但由于此期延误诊断和治疗，患者骨龄提前，如已达到青春期启动的界限值，患者可出现下丘脑-垂体-性腺轴功能的激活，引起性早熟，同样，以往曾用性腺类固醇治疗的患者也可如此。 2.假性性早熟 假性性早熟的临床表现与真性相比最主要的区别在于其性发育、成熟属于不完全性，即仅表现为某些副性征的发育表现，但无生殖细胞(精子和卵泡)成熟，无生育能力。 § 诊断 详细完整的病史，并包括性征发育，阴道出血情况，有无服内分泌药物等。用放射性免疫法测定血中促卵泡成熟激素FSH及LH有助于区别真假性性早熟。体质性性早熟者，可有卵巢增大，有囊性变。怀疑肾上腺皮质疾患，可作腺后壁充气造影。头颅的正侧位像，观察蝶鞍大小以除外肿瘤等。 女孩性发育的早期征象： （1）身高加速增长和骨盆发育。 （2）乳房下有硬节，肿痛。 （3）乳晕、乳房增大，隆起，着色。 （4）大阴唇、腋窝着色和出现色素较浅的长毛。 （5）阴道分泌物增多、内裤上有少许分泌物、阴部疼痒等。 （6）皮下脂肪增多。 男孩性发育的早期征象： （1）睾丸、阴囊增大，着色。 （2）腋窝、上唇、阴部出现长而细、色浅的长毛。 （3）变声和出现喉结。 （4）身高增长加速。 （5）乳晕着色，增大。 （6）乳头出现硬节和胀痛。 § 检查 性早熟详细完整的病史，并包括性征发育、阴道出血情况，有无服内分泌药物等。用放射性免疫法测定血中促卵泡成熟激素FSH及LH有助于区别真性及假性性早熟。体质性性早熟者，可有卵巢增大、有囊性变。怀疑肾上腺皮质疾患，可作腹膜后充气造影。头颅的正侧位像，观察蝶鞍大小以除外肿瘤等。 1、血浆FSH、LH测定 特发性性早熟患儿血浆FSH、LH基础值可高于正常，常常不易判断，需借助于GnRH刺激试验，亦称黄体生成素释放激素（LHRH）刺激试验。一般采用静脉注射Gnrh，按2.5μg/kg/最大剂量≤100μg），于注射前（基础值）和注射后30、60、90及120分钟分别采取测定血清LH和FSH，当HL峰值＞15U/L（女），或＞25U/L（男）；LH/FSH峰值＞0.7，LH峰值/基值＞3时，可以认为其性腺轴功能已经启动。 2、骨龄测定 根据手和腕部X线片评定骨龄，盘吨骨骼发育是否超前，性早熟患儿一般骨龄超过实际年龄。 3、B超检查 选择盆腔B超检查女孩卵巢、子宫的发育情况；男孩注意睾丸、肾上腺皮质等部位，若盆腔B超显示卵巢内可见多个≥4mm的卵泡；则为性早熟，若发现单个直径＞9mm的卵泡，则多为囊肿，若卵巢不大而子宫长度＞3.5cm并见内膜增厚则多为外源性雄激素作用。 4、CT或MRI检查 怀疑颅内肿瘤或肾上腺疾病所致者，应进行头颅或腹部CT或MRI检查。 5、其他检查 根据患儿的临床表现可进一步选择其他检查，如怀疑甲状腺功能低下可测定T3、T4、TSH，性腺肿瘤睾酮和雌二醇浓度增高，先天性肾上腺皮质增生症患儿血17—羟孕酮（17—OHP）和尿17—酮类固醇（17—KS）明显增高。 § 并发症 本病还可以并发毒性或非毒性甲状腺肿、肢端肥大症、皮质醇增多症、男性乳房发育等，可能由于先天性下丘脑异常，引起垂体功能失调。 § 治疗 本病治疗依病因而定，中枢性性早熟的治疗目的：①抑制或减慢性发育，特别是阻止女孩月经来潮，②抑制骨骼成熟，改善成人期最终升高，③恢复相应年龄应有的心理行为。 （一）病因治疗 肿瘤引起者应手术摘除或进行化疗，放疗、甲状腺功能低下所致者予甲状腺制剂纠正甲状腺功能，先天性肾上腺皮质增生患者可采用皮质醇类激素治疗。 （二）药物治疗 1、促性腺激素释放激素类似物（GnRHa） 天然的GnRH为10个氨基酸多肽，目前常用的几GnRHa都是将分子中第6个氨基酸，即甘氨酸换成D—色氨酸、D—丝氨酸、D—组氨酸、D—亮氨酸而成的长效合成激素，其作用是通过下降调节，减少垂体促性腺激素的分泌，使雌激素恢复到青春期前水平。可按0.1mg/kg，每4周肌肉注射1次，用药后，患者的性发育及身高增长，骨龄成熟均得以控制，其作用为可逆性，若能尽早治疗可改善成人期最终身高。 2、性腺激素 其作用机制是采用大剂量性激素反馈抑制下丘脑-垂体促性腺激素分泌。如甲孕酮又称安宫黄体酮，为孕酮衍生物，用于女孩性早熟，每日口服剂量为10~30mg，出现疗效后减量维持。环丙孕酮为17—羟孕酮衍生物，不仅可阻断性激素受体，并可减少促性腺激素的释放，剂量每日70—150mg/m2，上述两药不能改善成人期身高。 提示：在药物治疗方面，轻度性早熟可采用中药如知柏地黄丸、大阴补丸及其他汤药治疗；中度以上及真性性早熟则可在医生指导下用孕激素、促性腺释放激素类药品治疗。 § 预防 性早熟1、要预防性早熟的发生，家长还应注意少给孩子吃鸡肉、牛肉、羊肉、蚕蛹等，也不要滥用未经严格检测的所谓儿童食品。 2、勿给孩子滥服营养滋补品，比如蜂王浆、花粉制剂、鸡胚等“补药”，妥善存放避孕药物、丰乳美容品等，以免孩子误服或接触。 3、及早发现，及时治疗。家长除掌握必要的医学知识外，平时应多留心观察孩子是否有第二性征过早出现、10岁以下的孩子身高增长突然加速等现象，一旦发现异常，应及时前往正规医院就诊。 4、对性早熟的儿童应进行月经知识和经期卫生的教育，性教育应根据儿童的理解力及早开始。 总之，如果儿童出现性早熟，作为家长一定要解除顾虑，分析病因，耐心解说，不要让孩子有精神负担，同时积极配合医生，精心检查与治疗，那么，性早熟的儿童仍然可以正常发育，也不会影响今后的结婚与生育。 § 相关案例 2010年8月，“武汉三名女婴性早熟”的病例经媒体报道后引发社会强烈关注。武汉三名女婴家长称自己的孩子食用圣元奶粉，因此她们怀疑是圣元奶粉惹的祸。[2] 2010年8月15日，卫生部召开新闻发布会，通报“圣元乳粉疑致儿童性早熟”调查结果。通报指出，圣元奶粉中未检出外源性性激素，内源性性激素检测结果符合国内外文献报道的含量范围。也就是意味着，不能证明此前报道的“女婴性早熟”与圣元奶粉有关。[3] 2010年12月20日卫生部发布性早熟诊疗指南 明确性早熟概念。“性早熟”被定义为“男童在9岁前、女童在8岁前呈现第二性征” 。 § 性早熟的危害 1、特发性性早熟儿童受体内性激素影响，体格增长过早加速，骨骺融合提前，生长期缩短，生长早期停止，致使最终的成人身高低于按正常青春期发育的同龄正常儿童身高。 2、性早熟儿童虽性征发育提前，但心理、智力发育水平仍为实际年龄水平，过早的性征出现和生殖器官发育会导致未成熟孩子心理障碍，会有自卑、自闭心理，也给生活带来诸多不便，严重者甚至影响读书学习。 |
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