| 词条 | 巴巴拉·麦克林托克 |
| 释义 | § 人物简介 巴巴拉·麦克林托克 巴巴拉·麦克林托克（Barbara McClintock，1902-1992）是20世纪具有传奇般经历的女科学家。1902年6月16日生于美国哈佛城。在纽约的康奈尔大学学习，1923年获科学学士，1925年获文学硕士，1927年获哲学博士，毕业后先去康奈尔大学工作，1942年后在冷泉港卡内基学院工作她终身从事玉米细胞遗传学方面的研究。 1939年，她当选为美国遗传学会主席。她始终是遗传学主流中的中坚人物。 1992年9月2日，在冷泉港，她与世长辞。麦克林托克终生未婚，她把全部的挚爱都奉献给了玉米，奉献给了遗传学事业。 曾任密苏里大学助教。自1941 年起，任卡内基研究所研究员。主要从事玉米果实斑点现象的遗传研究，发表了《移动的控制基因》学说。1983年获诺贝尔生理学医学奖。 § 科研生涯 巴巴拉·麦克林托克 1919年，麦克林托克在康乃尔大学农学院选修了一门唯一向本科生开放的遗传学课程。在当时，几乎很少有学生对遗传学产生兴趣，但麦克林托克却对这门课有着强烈的兴趣，引起了主讲教师赫丘逊的注意。赫丘逊来电话邀请她选修康乃尔大学专为研究生开设的其它遗传学课程。麦克林托克欣然接受了他的邀请，并就此踏上遗传研究的道路。 同时，麦克林托克还选修了植物学系夏普教授开设的细胞学课程。夏普的兴趣集中于染色体的结构以及在减数分裂和有丝分裂期间它们的行为的研究上。当时，染色体正在受到人们的强烈关注，被认定是“遗传因子”的载体。麦克林托克在康乃尔大学植物学系读研究生时，毫不犹豫地认准了这一研究方向——细胞遗传学。 当时的康乃尔大学是玉米遗传学的中心，这一研究传统由爱默生（Rollins A·Emerson）教授所创立。玉米具有明确可辨的遗传性状，当时已证明它籽粒上糊粉层的颜色以及胚乳的性质，均受孟德尔遗传因子所控制。玉米同果蝇不同，它一年才一熟，这就为研究人员细致深入的研究提供了充裕的时间。玉米遗传学研究，集中在对突变性质的发现、描述、定位和积累上。如果说，是爱默生开创了玉米遗传学，麦克林托克则成功地实现了玉米遗传学与细胞学的联姻。 在研究生期间，麦克林托克给一位细胞学家兰道夫担任助教。兰道夫是一位颇有成就的细胞学家，他对玉米籽粒发育的细胞形态学的详尽研究。当时，他立志要完成的一项工作是确定玉米细胞中不同染色体的形态特征。然而，他所选取的根尖切片细胞，其中期染色体是如此之小，以至无法确定其细节特征。 1925年，麦克林托克来到了兰道夫的实验室，事情立刻发生了戏剧性的变化。麦克林托克一下子抓住了问题的关键。她发现，对于细胞学研究来说，玉米的根尖切片远不是一种合适的材料，相反，玉米的小孢子细胞在分裂过程中，其中期或后期染色体更为清晰可辨。恰好贝林发明一种新乙酸洋红涂片技术，这种方法特别适合于玉米，通过它可观察到每一条玉米染色体分裂和复制的全过程。麦克林托克采纳了这一方法，加之选用的材料合适，经过几周的努力，她鉴定出玉米细胞中每条染色体的不同形态特征。根据染色体的长度，她把最长的一条命名为1号染色体，最短的一条命名为10号染色体。 § 重大发现 她在玉米中发现了“会跳舞”的基因。基因在染色体上作线性排列，基因与基因之间的距离非常稳定。常规的交换和重组只发生在等位基因之间，并不扰乱这种距离。在显微镜下可见的、发生频率非常稀少的染色体倒位和相互易位等畸变才会改变基因的位置。可是，麦克林托克这位女遗传学家，竟然发现单个的基因会跳起舞来：从染色体的一个位置跳到另一个位置，甚至从一条染色体跳到另一条染色体上。麦克林托克称这种能跳动的基因为“转座因子”（通称“转座子”，transposon）。 麦克林托克理论的影响是非常深远的，她发现能跳动的控制因子，可以调控玉米籽粒颜色基因的活动，这是生物学史上首次提出的基因调控模型，对后来莫诺和雅可布等提出操纵子学说提供了启发。转座因子的跳动和作用控制着结构基因的活动，造成不同的细胞内基因活性状态的差异，有可能为发育和分化研究提供新线索，说不定癌细胞的产生也与转座因子有关。转座因子能够从一段染色体中跑出来，再嵌入到另一段染色体中去，现代的DNA重组和基因工程技术也从这里得到过启发。转座子的确是在内切酶的作用下，从一段染色体上被切下来，然后在连接酶的作用下再嵌入到另一切口中去的。 中国遗传学者王身立教授曾在1982年与谈家桢教授一起预言，麦克林托克会获诺贝尔奖。翌年，麦克林托果然荣获诺贝尔生理学医学奖。 § 人物成就 她的工作得到了摩尔根和埃默森等科学巨擘和其他人的支持，其成就可以与当时正飞速发展的果蝇遗传学相媲美。在当时风盛轻视妇女的美国科学界，她被公认为是仅有的几个出类拔萃的人物，周围一片赞扬声。然而就在取昨如此辉煌的成就之际，麦克林托克开始了后来证明是她一生中最重要的研究——转座的研究，并在六年后发表了论文。但是，这一实验远远超越时空的，在当时，即在整个50年代和60年代都没有人能理解和接受。她的威望从光辉的顶点跌落下来了，她游离于科学的主流之外，被遗传学界摒弃了。 幸亏麦克林托克长寿，使她亲眼看到了自己的非正统理论为她重新赢得了声望和荣誉——1983年获得瑞典皇家科学院颁发的诺贝尔生理和医学奖 。成为世界上第一位独享诺贝尔奖的女性。 § 研究领域 麦克林托克的玉米研究始于30年代，玉米籽粒有黄、蓝、褐和红色，颜色是由籽粒内胚乳外表层的色素决定，而籽粒色素的合成是由玉米花粉带有的不同色素基因决定的。麦克林托克发现玉米粒的遗传不稳定，色素基因遗传有些不符合孟德尔的遗传规律。接着麦克林托克又发现色素基因是在第9号染色体上，当第9号染色体上的一个基因小片段从一个位置移到色素基因附近位置时，就产生了变化，因而提出了基因跳跃学说，认为遗传基因可以转移，转移后的基因可以从染色体的一个位置跳到另一位置，甚至从一个染色体跳到另一个染色体，麦克林托克把这些能控制色素基因的遗传因子称为控制因子。 1948～1951年，她先后研究了几族控制因子，这些控制因子不仅控制色素基因，也控制其他一些性质。麦克林托克的发现，当时并未引起科学家的重视。一方面由于霍利等人发现DNA分子的遗传密码，吸引了人们的注意，另一方面，就小片段基因插入的效果讲，打乱了基因的遗传密码，应该引起一系列变化，所以麦克林托克的只控制某一相邻基因的结果不好理解。 § 遗传学与细胞学联姻 1927年春天，麦克林托克获得康奈尔大学的博士学位。继续研究玉米中每一条染色体的形态特征以及与遗传性状的关系。麦克林托克在玉米的细胞遗传学方面发表了一系列高质量论文，深受摩尔根的赏识。 由于麦克林托克已能精确地鉴定玉米细胞中每一条染色体的形态特征，这就为细胞学与遗传学的联姻提供了良好的条件。到1931年为止，在麦克林托克及其他人的努力之下，在玉米中所发现的10个遗传连锁群已与10条染色体之间建立起了一一对应的关系。1931年，麦克林托克发现，9号染色体在其短臂的末端有一个明显的结。具染色结的染色体携有基因C、基因sh和基因wx。遗传学交换实验表明，这些基因次序为wx—sh—C，并且它们都位于具染色结的短臂上，因此，可以确定染色结和这些基因之间为一连锁关系。这一实验不仅令人信服地证实了基因与特定染色体之间的关系，而且它还是发现“转座”的序曲。因为麦克林托克首次发现转座基因（Ds）就是位于这一结节附近，它对基因C所产生的影响，导致玉米籽粒的糊粉层显示出斑斑点点的景观。 § 转座概念浮现 巴巴拉·麦克林托克--10-16复合转座子的结构 麦克林托克发现，在玉米细胞核中的9号染色体短臂上，有一特定位点，经常发生断裂并导致一系列表现型上的变化，这一发现极其重要。这样就有可能通过观察胚乳的色素、形状来判断染色体断裂所带来的效应。 1944年的夏，麦克林托克以自株授粉方式种下了这样一批9号染色体带有断裂端的玉米，细胞学检测发现，其子代中染色体的断裂仍发生在9号染色体的特殊位点上。断裂的结果是，产生一个具有着丝粒的片段以及一个包括特殊位点在内的无着丝粒片段。无着丝粒片段游离于细胞核中，造成它上面所携带的显性基因缺失，于是同源隐性基因得到表达。从表现型上来看，由于抑制色素形成的显性基因丢失，致使胚乳糊粉层上无色的背景显示出色素，这就是玉米籽粒上的斑斑点点。 麦克林托克敏锐地看到，不同于其它事件引起的偶然断裂，该位点的断裂是一种高度非随机性的、可遗传的事件，这就表明，该位点上存在一个控制因子，它导致染色体的解离，她命名为Ds因子。当麦克林托克运用三点测交欲精确地测定Ds位点时，竟然发现Ds是不稳定的，它可以从染色体的一个位点跳到另一个位点。这就是“转座”概念首次浮现。 § Ac-Ds转座系统 巴巴拉·麦克林托克--Ac-Ds转座系统 Ds所导致的解离事件，似乎还受到另外一个因子的控制。麦克林托克观察到，1944年夏天种植的那批玉米，籽苗幼叶上出现一种奇特的变异类型，即在幼叶上有一对同源区域，其中一半表现为色素减少，而另一半则相应地表现为色素的增多。从这一逆向关系中，麦克林托克领悟到，一定是在有丝分裂期间，两个姐妹细胞中的一个得到了另一个细胞所失去的因子，该因子与调节突变频率有关，或者说它控制着Ds的解离事件，致使同源区域的色素呈现出逆向关系，这就是Ac因子。Ac与Ds构成一个控制体系，其中Ac的活动是自主的，亦即它能够自发转座（移位），并影响其它基因的表达；Ds的活动是非自主的，因其中央部分发生缺失，失去了自发移位功能，只有当基因组上有同一族的自主因子（如Ac）存在时，才能够转座（移位）。 曾被看作是基因不稳定性所导致的玉米籽粒上的斑斑点点，现在通过基因的转座理论，就有了一个合理清晰的说明。从1944年发现最初的线索起，麦克林托克整整花了6年的时间，才构筑了一个完整的“转座”理论体系。其间，大量的线索初看起来似乎毫不相关，零乱不堪，但是，麦克林托克坚定地相信，其中必定能找到规律，从而使这些数据显现出意义来。这就是Ac-Dc体系的提出。 § 学说借鉴 60年代后，由于在临床上对抗体种类繁多问题的研究，使人们对基因的跳跃学说开始重视。医学上在肿瘤研究中，发现肿瘤基因插入到寄主细胞染色体的特定位置，可以引起宿主细胞癌变，证明了麦克林托克的基因跳跃学说。基因跳跃学说使人们认识到基因位置并不像以前认为的那么稳定，指出了在生物发育中基因是怎样变化的，以及移动基因是如何改变细胞遗传物质的等。 § 从误解到理解 在1951年的冷泉港学术研究会上，麦克林托克通报了她对转座理论的研究，然而出乎意料的是，当时一流的遗传学家却无法理解她所用的语言，麦克林托克受到了前所未有的冷遇。 就经典遗传学而言，摩尔根的基因理论强调的是基因的稳定性、突变的随机性。比德尔“一个基因一种酶”学说突出的是基因的功能性，亦即它编码合成蛋白质的能力。然而，转座理论恰恰与此相对立。麦克林托克强调的是，基因可以在染色体上不同位点之间、甚至在不同的染色体之间跳来跳去。稳定的基因竟然能随意移动，在当时看来这近乎天方夜谭。麦克林托克还认为，基因除了编码蛋白质之外，它还是一种控制因子，比如Ac-Ds体系。对于控制因子来说，它的任务不在于编码任何蛋白质，而只在于调节、控制其它基因的有序表达。这样一种控制的概念，对于经典遗传学家来说也颇为生疏。 20世纪70年代以来，当细菌、酵母、果蝇中陆续发现转座基因的报道之后，人们才想起麦克托克早在20世纪50年代初就对玉米中的转座基因有过透彻的研究和报道。至此，麦克林托克那曾被看作是天方夜谭式的异端思想，才逐渐融入当代科学思想的洪流之中，随之各种荣誉也接踵而来：冷泉港授予她“卓越贡献成员”荣誉称号，1978年获罗森蒂尔奖，1981年获拉斯克基础医学研究奖、麦克阿瑟基金会奖和以色列的沃尔夫基金会奖。1983年。她终于摘取科学界的最高桂冠——诺贝尔医学与生理学奖。 § 钟情于经典遗传学方法 麦克林托克的教育背景以经典遗传学为主，相比于分子遗传学，经典遗传学有其独特的优越性，因为它直接将基因与功能对应起来，省去了中间过程，而不是像分子遗传学家那样，仅关注于基因决定蛋白质的过程上。对麦克林托克来说，她主要是用她的眼睛以及直觉推理能力，再辅之以显微镜和少数简单的反应物，当然还有正确的杂交试验，她选择、分析、保存了大量有用的玉米株系，提供给任何对此感兴趣的人。 麦克林托克凭着一双训练有素的眼睛，她总能看出一些不寻常的事例，比如有色背景上无色区域的分布，或是染色体上某一特殊位点的断裂。而接下去的推理又是如此复杂，对事实的分析一环紧扣一环，以至令许多遗传学家难以理解。但是，它却充分展现了人类智力以及想象力所能达到的深度。正如她钟情于玉米一样，她也钟情于经典遗传学的方法，因为它富有想象力，并且直接面对活生生的功能。 § 不同于分子遗传学的独特视角 对于一个分子生物学家来说，他们更多地将细胞仅仅看作是一个试管，里面充满了蛋白质和核酸复合物。而麦克林托克则首先把生命体看作是一个有序的整体，其中的每部分都处于相互联系的网络之中，对于微小的扰动，它能发挥有益的调整功能，转座体系即是其中的一部分。这一独到的体验也深深地影响了分子生物学家。夏皮洛（J·A·Shapiro）回忆道，当他于20世纪70年代后期首次与麦克林托克接触时，他才意识到这些因子必须整合到有机体的整体功能时才有意义——正是循着这一正确的思路，他才深入到了细菌的遗传系统之中，并做出独到的发现。对自然的而非人为状态的珍视，正是麦克林托克不同于分子生物学的独特视角，也是她对生物学思想的一份厚重贡献。 § 开启通往分子遗传学的另一扇门 正如诺贝尔颁奖委员会的致词中所指出的，麦克林托克的成功，其意义远远超越了科学本身，“对于当局来说，保证科学的独立研究是多么重要；对于年轻的科学家来说，则证明简单的手段也能作出巨大的发现。” 对于玉米籽粒上色斑的研究，初看起来似乎毫无应用价值。麦克林托克纯粹出于一种科学上的而非实利上的兴趣，默默地耕耘于这片园地之中。最终转座因子被证明不仅控制着玉米上籽粒色素的形成，更重要的，它还存在于其它生物之中。有关它的机理、转座过程中所发生的具体步骤，仍是今天分子遗传学所面对的重大课题。因此，麦克林托克的工作虽然是在经典遗传学框架内完成的，但她同时也开启了通往分子遗传学的另一扇门。 § 个人荣誉 冷泉港授予她“卓越贡献成员”荣誉称号，1978年获罗森蒂尔奖，1981年获拉斯克基础医学研究奖、麦克阿瑟基金会奖和以色列的沃尔夫基金会奖。1983年，她摘取科学界的最高桂冠——诺贝尔医学与生理学奖。 |
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