| 词条 | 妥泰 |
| 释义 | § 基本信息 妥泰 药物名称：妥泰 别名：托吡酯 Topamax 英文名：topiramate 生产单位：西安杨森制药有限公司 分子式成分：化学名：为2,3:4,5-双-0-(1-甲基亚乙基）-β-D吡喃果糖氨基磺酸酯，分子式：C12H21NO8S，分子量：339.36。 制剂规格：妥泰(托吡酯 、Topiramate）为白色晶体粉末，有苦味，极易溶于氢氧化钠或磷酸钠等pH值为9-10的碱性溶液中，易溶于丙酮，氯仿，二甲亚砜和乙醇。在水中的溶解度为9.8 mg/mL，其饱和溶液的pH值为6.3。本药为带有压纹的圆形包衣片，有下述不同的规格和颜色 ：25 mg ：白色，一面刻有“TOP”，另一面刻有“25”。50 mg ：淡黄色，一面刻有“TOP”，另一面刻有“50”。100 mg ：黄色，一面刻有“TOP”，另一面刻有“100”。 适应证：用于伴有或不伴有继发性全身发作的部分性癫痫发作的加用治疗。 禁忌症：已知对本品过敏者禁用。 用药须知：请勿将片剂拈碎，服用本药时不受进食的影响。 贮藏/有效期：有效期24个月，在25°C或以下干燥处保存。 § 简介 妥泰 托吡酯（Topiramate）的商品为名妥泰（Topamax），是新一代的抗癫痫药物。该药结构上不同于其他药物，是一种带有OSO2 NH 2 基团的单糖衍生物，通过对离子通道的调节作用控制癫痫发作，对多种癫痫发作有效。据此得出结论:托吡酯对人的脑电背景活动有影响，与其他已知的抗癫痫药物不完全相同。 最近，美国强生公司2011年4月14日宣布，由于接到4起在药品中发现难闻异味的报告，强生公司将召回5.7万瓶抗癫痫药妥泰。 强生公司表示这种异味可能是由2，4，6－三溴苯甲醚引起的，这种物质是由一种用来处理包装物的化学物质分解出来的，据说是无毒，也不会造成严重的健康问题、强生此前也曾经多次因为2，4，6－三溴苯甲醚问题召回过多个批次的药物，据说这次强生召回的妥泰主要是在美国和波多黎各销售。 目前市面上仍然销售的这个批次的产品不足6千瓶。由于孕妇服用妥泰之后新生儿出生之后唇裂或者是腭裂等风险大约是普通新生儿的20倍，美国食品和药物管理局今年3月份曾经警告孕妇慎用妥泰，在过去的15个月当中强生已经召回了3亿多份成人以及儿童的药品，尽管这些药品还没有对消费者造成危害，但公司的声誉的确受到了严重的打击，美国证券交易委员会本月还指控强生通过贿赂外国医生和支付回扣来获得业务合同，违反了美国的海外反腐败法。[1] § 药代动力学 妥泰 托吡酯可迅速、完全地被吸收。健康受试者口服托吡酯100 mg后，可在2小时达到平均血浆峰值浓度(Cmax)，为1.5 ug/mL。根据在尿中测定放射标记物的回收率，得出口服100 mg 14C-托吡酯的平均吸收程度为81%。食物对托吡酯的生物利用度无临床上显著的影响。一般来说，有13-17%的托吡酯与血浆蛋白结合。托吡酯在红细胞上的结合位点容量较低。 血浆浓度在4 ug/mL以上时，即可使其饱和，分布容积与剂量成反比。单次给药剂量在100-1200 mg范围内，其平均表观分布容积为0.8-0.55 ug/kg。所观察到的性别对分布容积的影响为女性的分布容积约为男性的50%。这与女性病人体脂含量百分比比男性高有关，无临床意义。 在健康志愿者中，托吡酯不被广泛地代谢（约等于20%）。在合用抗癫痫药治疗的患者中，有近50%的托吡酯被已知的药物代谢酶诱导剂所代谢。从人体的血浆、尿和粪中分离、定性、鉴别得出6种经羟基化作用、水解作用和葡萄糖醛酸化作用形成的托吡酯的代谢产物。在给予14C-托吡酯后，每种代谢产物在放射标记的排泄物总量中含量不到3%。对保留了托吡酯大部分结构的其中2种代谢产物进行实验发现它们几乎无抗惊厥活性。 在人体中，原型托吡酯及其代谢产物的主要清除途径为经肾脏清除（至少为剂量的81%），约有66%的14C-托吡酯在4天内以原型形式从尿中排泄。口服托吡酯50 mg，每日2次和口服100 mg，每日2次，其平均肾脏清除率分别约为18 mL/分和17 mL/分。已证明肾小管对托吡酯具有重吸收作用，这一点在对大鼠的研究中被证明，在与苯甲酸合用时，托吡酯的血浆清除率显著提高，总体来说，人体口服后血浆清除率约为20-30 mL/分。 托吡酯血浆浓度的变异性很小，因此可预测其药物动力学。健康志愿者单次口服托吡酯100-400 mg时，呈现线性药物动力学特性，血浆清除率保持恒定，血浆浓度曲线下面积随剂量增加呈比例增加。肾功能正常的患者可在4-8天达到稳态血浆浓度。健康受试者口服托吡酯100 mg，每日2次，其平均的Cmax为6.76 ug/mL。口服托吡酯50 mg和100 mg，每日2次后，其平均血浆清除半衰期约为21小时。口服托吡酯100-400 mg，每日2次，同时服用苯妥英或卡马西平，则血浆浓度随剂量增加而相应增高。 在肾功能受损的患者(肌酐清除率 <60 mL/分)中，托吡酯的血浆清除率和肾脏清除率降低 ；在晚期肾病患者中，托吡酯的血浆清除率降低，结果表明与肾功能正常的患者相比，托吡酯在肾功能受损的患者中的血浆浓度与剂量有关。血液透析可有效地清除血浆中的托吡酯。在无潜在肾病的老年患者中，托吡酯的血浆清除率无变化。伴有中度至重度肝损伤的患者，其托吡酯的血浆清除率下降。 § 药理作用 妥泰 妥泰是一个由氨基磺酸酯取代单糖的新型抗癫痫药物。在培养的神经元中进行的电生理和生化研究得出与其抗癫痫作用有关的托吡酯的三个特性。由神经元持续去极化所反复激发的动作电位被托吡酯以时间依赖模式阻断 ：表明托吡酯可阻断状态依赖的钠通道。 妥泰可提高γ-氨基丁酸 (GABA)，激活GABA受体的频率，从而加强GABA诱导氯离子内流的能力 ：表明托吡酯可增强抑制性神经递质作用。由于托吡酯的抗癫痫特性与苯丙二氮明显不同，它可能是调节苯丙二氮不敏感的GABA受体亚型。 妥泰可拮抗红藻氨酸(Kainate)激活兴奋性氨基酸（谷氨酸）的Kainate/AMPA亚型，但对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的NMDA受体亚型无明显影响。 妥泰的上述作用在1-200 uM范围内与浓度相关。1-10 uM为产生最小作用的浓度范围。此外，托吡酯可抑制一些碳酸酐酶同功酶的作用，这一药理作用比已知的碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺作用弱，并且不是托吡酯抗癫痫作用的主要特性。 对小鼠进行的托吡酯与其它抗惊厥药物合用的研究表明 ：托吡酯与卡马西平或苯巴比妥合用时，显示协同抗惊厥作用，与苯妥英合用时，显示加合抗惊厥作用。在控制较好的加用治疗中，未观察到托吡酯最低血浆浓度与其临床疗效间的相关性。未观察到托吡酯在人体产生耐受性。 § 用法用量 妥泰 推荐从低剂量开始治疗，逐渐加至有效剂量。剂量调整应从每晚口服25 mg开始，服用1周，随后，每周增加剂量25-50 mg，分2次服用。剂量应根据临床疗效进行调整。 有些患者可能每日服用1次即可达到疗效。在加用治疗的临床试验中，200 mg是产生疗效的最低剂量，也是研究中设置的最低剂量，因此认为这一剂量是最小的有效剂量。 通常的日剂量为200-400 mg/日，分2次服用，个别患者口服剂量高达 1600 mg/日。应用本药治疗时，不必监测血浆托吡酯浓度即可达到妥泰治疗的最佳疗效。 在应用苯妥英治疗同时加用本药治疗时，仅有极少数病例需调整苯妥英的剂量，以达到最佳临床疗效。在本药治疗时，加用或停用苯妥英和卡马西平治疗时，可能需要调整本药的剂量。上述推荐的剂量适用于所有成人，包括老年人和无肾脏疾患的患者。 由于血液透析可清除血浆中的妥泰，因此在进行血液透析期间应将本药的日剂量补充至原日剂量的1.5倍，在进行血液透析的开始和结束时，补充剂量应分次服用。根据所使用的透析设备的特点，补充剂量可能有所差异。 在12岁及12岁以下儿童中应用本药的经验较少。 § 其毒理研究 妥泰 在小鼠、大鼠、犬和兔子中对托吡酯进行的急性和慢性研究表明，托吡酯可被很好耐受，仅在啮齿类动物中观察到胃上皮细胞增生，并且停药9周后大鼠的胃上皮细胞增生可消失。仅在小鼠中观察到泌尿膀胱的平滑肌瘤（口服剂量增至300 mg/kg，服用21个月时），并且似乎只发生在这一种属中。由于人体无类似情况发生，故认为无临床相关性。在对大鼠的致癌性研究中亦未观察到此类变化（口服托吡酯剂量增至120 mg/kg/日，24个月）。 在这些研究中所观察到的托吡酯的其它毒理和病理学作用可能与其较弱的药物代谢酶诱导作用或弱的碳酸酐酶抑制作用有关。尽管在剂量较低时(8 mg/kg/日)即可观察到托吡酯对大鼠母系和父系的毒性，但当剂量加至100 mg/kg/日时，仍未观察到对雄性或雌性大鼠的生殖毒性。 与其它抗癫痫药物一样，托吡酯对小鼠、大鼠和兔子有致畸性。在小鼠中，500 mg/kg/日剂量的托吡酯可致胎儿重量和骨骼骨化减少，并出现母鼠毒性，所有药物（20、100和500 mg/kg/日）发生胎儿畸形的数目均增加，对于所发生的所有畸形或特殊的畸形均未观察到显著性差异或量效关系，表明可能有其它因素存在，如母鼠毒性。在大鼠中，剂量低至20 mg/kg/日时，即可观察到与剂量相关的母鼠和胚胎/胎儿毒性（胎儿体重和/或骨骼骨化减少）。 在400 mg/kg/日以上剂量时，可观察到致畸作用（肢体和足趾缺损）。在兔子中，剂量降至10 mg/kg/日时，可观察到致畸作用（肋骨和椎骨畸形）。大鼠和兔子中观察到的致畸作用与那些碳酸酐酶抑制剂所产生的作用类似，与人体的畸形无关。雌性大鼠在妊娠和哺乳期口服托吡酯20或100 mg/kg/日时，对仔鼠的影响表现为出生体重及哺乳期体重减轻。托吡酯可通过大鼠胎盘屏障。在一组体外、体内诱变性测定中未观察到托吡酯的潜在生殖毒性。 § 临床应用进展情况 妥泰 托吡酯（Topiramate）的商品名妥泰（Topamax），是新代的抗癫痫药物该药结构上不同于其他药物，是一带有OSO2 NH 2 基团的单糖衍生物，通过对离子通道的调节作用控制癫痫发作，对种癫痫发作有效。口服吸收迅速、生物利用度高、蛋白结合率低，主要循环成分为原形，部分经尿排出。平均血浆清除半衰期为19～23h，且也与服用剂量有关。 基础研究方面，有学者进行了托吡酯的药物定量脑电图研究 。健康人和病人均一次性口服妥泰100mg，分别于服药、服药后不同时段采集脑电信号，每次180s，将脑电信号按频率分为δ、θ、α 1 （8～8.9Hz）、α 2 （9～10.9Hz）、α3 （11～13.9Hz）和β频段。将每次采集的脑电信号选取无伪差部分30s分频段计算双侧枕区功率值（将δ、θ合并为慢波频段计算），功率百分比，总功率及全脑总功率。结果显示：妥泰对左、右大脑半球的影响基本一致。病人和健康人均有慢波和α1 频段的功率显著升高，总功率和全脑总功率显著升高，健康人α3 频段和β频段功率百分比降低。据此得出结论:托吡酯对人的脑电背景活动有影响，与其他已知的抗癫痫药物不完全相同。 动物实验方面，有学者进行了妥泰对大鼠胚胎发育毒性和骨骼发育影响的研究，认为低剂量时妥泰对胚胎发育和骨骼发育的影响较小，而高剂量或与丙戊酸钠联合用药时对胚胎发育和骨骼发育的影响较大。国内还有学者观察了妥泰预防Wistar大鼠热性惊厥发作的疗效 。60只对热惊厥敏感的Wistar大鼠服用妥泰后，入热水浴后发生惊厥的时间明显推迟，且惊厥持续的时间大大缩短，同时热惊厥发作的程度也显著减轻，热惊厥的控制率为95%（57/60）。关于托吡酯对发育期大鼠癫痫模型神经元保护作用的研究，有学者将81只Wistar大鼠作为实验对象，随机分成正常对照组，癫痫模型组和托吡酯治疗组每组27只。观察比较每组实验大鼠给予不同的处理后每天惊厥发作的频率和程度 。结果：癫痫模型组大鼠出现惊厥时间早、次多、发作程度重，并有3只死于惊厥，病理证实大脑海马区神经元损伤程度重；治疗组大鼠出现惊厥的时间较癫痫模型组推迟2～3天，发作程度轻，无重度发作和惊厥致死，脑神经元病理改变随治疗用药的时间推移而逐渐减轻；正常对照组大鼠无惊厥发作，脑组织神经元无病理改变。结论:托吡酯具有明显的控制大鼠癫痫发作的作用，对发作引起的脑神经元损伤有保护作用。 临床研究方面，据不完全统计，仅在2003年全国小儿癫痫暨第十届小儿神经学术会议上，就有近三十家医疗机构数十位作者报道了有关托吡酯（妥泰）治疗小儿癫痫759例。其中包括简单部分性发作、复杂部分性发作、部分性发作泛化为全身性发作、全身强直-阵挛性发作、强直性发作、阵挛性发作、失张力发作、失神发作、肌阵挛发作、婴儿痉挛症、Lennox-Gastaut综合征、伴有中央-颞区棘波的小儿良性癫痫和癫痫持续状态等大多数癫痫发作类型，年龄范围从2～3月的小婴儿到15～16岁的青少年，病程最短不足1周，最长达8年。关于药物的用法和用量，大多数学者的意见和有关文献、药物手册的内容相同，从低剂量开始，逐渐增加至有效剂量。起始剂量为0.5～1.0mg·kg -1 ·d -1 ），分两次口服（Bid），每周（部分学者意见一般病人每3～7天，发作频繁的住院患儿可每3天，部分West或LGS患儿可1～3天）增加剂量0.5～1.0mg·kg -1 ·d -1 ，4～8周内达到最终维持治疗剂量3～8mg·kg -1 ·d -1 。 有学者采用较小的维持治疗剂量，最小剂量为1.56mg·kg -1 ·d -1 ，同样有效；也有学者治疗婴儿痉挛、Lennox-Gastaut综合征时采用较大剂量达8～15mg·kg -1 ·d -1 ，有1例（婴儿痉挛症）曾用到26mg·kg -1 ·d -1。关于托吡酯的疗效，有学者认为单药治疗简单部分性发作、复杂部分性发作、部分性发作发展为全身性发作以及全身强直-阵挛性发作效果较好，丙戊酸钠+妥泰治疗失神发作有效 。据不完全统计，上述会议资料中1091例患儿单药治疗或合并应用妥泰治疗癫痫发作，总有效率82.7%（902例），其中完全控制发作53.7%（586例）；无效17.3%（189例）。关于服用托吡酯的不良反应，许多学者经过仔细观察、详细询问后都有相关描述:615例患儿中，192例出现不良反应，出现率31.2% 。每位患儿可出现一种或数种不良反应，但多数只出现一种且并不严重。 不良反应的出现频率依次为：恶心、呕吐、厌食、食欲减退、纳差、消瘦、体重下降或不增、嗜睡、夏季无汗、少汗、低热、类暑热症，注意力下降、注意力不集中、思维变慢、反应迟钝、发呆、记忆力下降、学习成绩下降，头痛、头晕、兴奋多动、心情烦躁、焦虑、脾气变坏、行为改变;语言减少、说话缓慢、讲话不流利、措词困难，排尿障碍、肾结石、乏力、周身不适、入睡困难、写字变形，脱发，皮疹等。有关托吡酯药物不良反应的出现机制，目前还不完全清楚。有学者认为主要与患儿的特异性体质有关，与投药剂量关系不大;也有学者认为可能与给药剂量偏大或联合用药有关，小剂量单药治疗不良反应较少 。总之，能够让人们放心的是，目前已有的大量报道表明，托吡酯治疗大多数小儿癫痫发作类型疗效较好，不良反应少，没有致死性严重不良反应的报告，唯一不足之处为托吡酯目前国内仅西安杨森独家生产，售价较高。 [2] § 注意事项 妥泰 包括本药在内的抗癫痫药物应逐渐停药，以使癫痫发作频率增高的可能性减至最低。在临床试验中，每周减量100 mg/日。某些病人在无并发症的情况下，停药过程可加速。 原型托吡酯及其代谢产物的主要排泄途径为肾脏清除，肾脏清除的能力与肾脏的功能有关，而与年龄无关，伴有中度或重度肾功能损害的患者达到稳态血浆浓度的时间可能需10-15天，而肾功能正常的患者只需4-8天。与所有患者一样，剂量调整应根据临床疗效进行（如对癫痫发作的控制、副作用的发生），并且需了解对于已知有肾脏损害的患者，在每个剂量下达到稳态血浆浓度的时间均需延长。 某些患者，尤其是伴有潜在肾病因素的患者，可能有增加肾结石形成的危险。建议大量饮水以减少其危险因素，包括肾石形成前期以及具有肾石症和高钙尿的家族史。在托吡酯治疗期间，无一危险因素被证明可确实导致肾石形成。此外，患者所服用的其它与肾石症有关的药物，可能也会增加危险因素。 与所有抗癫痫药物一样，本药作用于中枢神经系统，可产生嗜睡、头晕或其它相关症状。这些不良反应不论是轻度或是中度，均是患者在驾驶汽车或操纵机器时，尤其是在患者各自获得用药经验之前所存在的潜在危险因素。 1、孕妇及哺乳期妇女用药 与其它抗癫痫药物相同，托吡酯在小鼠、大鼠和兔子中具有致畸形作用：在大鼠中，托吡酯可通过胎盘屏障。未在妊娠妇女中进行本药的研究，然而，只有在潜在利益超过对胎儿的可能的危险性时，才可在妊娠期应用本药。托吡酯可自哺乳大鼠的乳汁中排出，尚不明确托吡酯是否可经人体乳汁排泄，由于许多药物可经人体乳汁排泄，因此应在充分考虑药物对处于哺乳期的患者的重要性后，来决定是否停止哺乳或是停止用药。 2、药物相互作用 妥泰对其它抗癫痫药物的作用：当妥泰与其它抗癫痫药物（苯妥英、卡马西平、丙戌酸、苯巴比妥、扑痫酮加用时，除在极少数病人中发现托吡酯与苯妥英合用时，可导致苯妥英血浆浓度增高外，托吡酯对其它药物的稳态血浆浓度无影响，这可能是由于一种特殊酶的多晶型异构体(CPY2Cmeph)的抑制作用，因此对任何服用苯妥英并出现毒性临床体征或症状的患者，均应监测其血浆苯妥英浓度。 其它抗癫痫药物对妥泰的影响：苯妥英和卡马西平可降低妥泰的血浆浓度。在托吡酯治疗时，加用或停用苯妥英或卡马西平时可能需要调整妥泰的剂量，这应以临床疗效为依据来进行调整。丙戌酸的加用或停用不会产生临床上明显的妥泰血浆浓度的改变，因此不需调整妥泰的剂量。 3、药物过量 急性过量时，若为刚刚摄入，应立即采取洗胃或诱发呕吐胃排空法。在体外，活性炭不吸附托吡酯，因此过量时不宜用此法，适当应用支持疗法，血液透析是清除体内托吡酯的一种有效方法。然而急性过量时，即使在体内剂量超过20 g时，亦不需要进行血液透析。 § 相关新闻 FDA警告：妥泰可致出生缺陷 美国食品和药物管理局警惕育龄妇女称，癲癇药“妥泰”可致她们所生的孩子患口部缺陷。 从登记孕妇收集的数据显示，在怀孕前三个月服用了该药的孕妇，她们生出的孩子患唇裂和顎裂率高。母亲服用该药的婴儿患口部残疾率为1.4%，这是母亲服用其他癲癇药物所生婴儿患病率的3倍。母亲不服任何癲癇药物的婴儿患病率仅为0.07%。 FDA专家也建议健康护理专业人员，在给育龄妇女开药时，要考虑该药的风险是否大于可能带来的益处，或是否有可替代药物。 美国FDA将该药的孕妇使用等级列为D，即有证据证明该药对胎儿有害，但有些情况下药物的好处大过风险。FDA并没有把它放置在X类，即该药禁止孕妇或即将怀孕的妇女使用。 妥泰由强生公司销售，用以控制癲癇突然发作，也可防偏头痛。约430万病人于2007年至2010年间在他们的处方使用了该药。 强生公司被要求在药物标籤上加上可能有害怀孕的严重警告，FDA称，并且正在使用此药的育龄妇女或孕妇要咨询自己的医生。 [3] |
| 随便看 |
百科全书收录594082条中文百科知识，基本涵盖了大多数领域的百科知识，是一部内容开放、自由的电子版百科全书。