卡尔曼氏综合征(Kallmann s syndrome ) ，患者的青春期会比同龄人晚，当年龄相近的人对异性开始感兴趣时，他还懵懵懂懂。这种人的下丘脑无法制造正常数量的GNRH——促性腺激素释放激素，GNRH能调节脑下垂体、肾上腺、睾丸、卵巢的性荷尔蒙分泌。人在胚胎阶段GNRH神经细胞移入脑部的过程中如果出了差错，下丘脑便无法传递适当的信息给内分泌系统，到了青春期便会因为缺少足够的性荷尔蒙导致性发育退化。

病因

流行病学(Kallman syndrome 卡尔曼氏综合征 中肾(mesonephros) 后肾(metanephros))

分类

诊断

临床上常伴表徵

治疗

预后

病因

得卡尔曼氏病并不可怕，此病患者即使延迟了发育段的青春期仍可通过现今治疗手段很有可能恢复未发育的生理特征，找回正常的生理功能。男女都可得这种病，但女性患病几率极少且男性多于女性。男性发病率在1/10000左右，女性发病率在1/50000左右。人类胚胎发育的过程中，鼻腔内的嗅神经将嗅觉传递到下丘脑及脑的其他部位。嗅神经在胚胎发育的第25天左右完成。发生于鼻腔内的GnRH细胞在胚胎发育的过程中沿着嗅神经上行到下丘脑，停止于下丘脑的弓形核。在那里GnRH神经原分泌GnRH（促性腺激素释放激素），刺激垂体分泌LH（促黄体生成激素）和FSH（卵泡刺激素）。后二者刺激性腺产生睾酮（女性为雌激素）和精子（女性为卵子）生成。当嗅神经发育不全或不能到达下丘脑时，GnRH神经原也就不能到达下丘脑，从而不能在正常的部位分泌GnRH。因此影响了生殖生理功能并与嗅觉失灵并存。

流行病学

Kallman syndrome 卡尔曼氏综合征

说明：嗅觉生殖器发育障碍综合征。病因未明。主要发生于男性。表现为身体匀称，缺乏第二性征，与促性腺激素分泌不足的性腺机能减退症一致，嗅觉缺失。

以性联遗传、体染色体显性或体染色体隐性遗传方式遗传给下一后代，男女发病比约5:1。以体染色体显性遗传为较常见的遗传模式。也有一些患者无任何家族遗传史，为偶发性发生的个桉。

已知有两个基因与此症相关，X染色体上的KAL-1 gene是导致此症的缺陷基因，现已知位于 X染色体短臂22.3的位置上，约有 11-14%的患者可侦测到有KAL 基因突变；另一个突变基因为FGFR1 gene是以体染色体体显性遗传模式呈现，称之为KAL-2 gene。另有许多其他的基因正在探究中。

KAL包含一神经细胞的附着分子anosmin-1，anosmin-1正常时会表现在脑部、脸部间叶组织(mesenchyme)、中肾(mesonephros)与后肾(metanephros)。

中肾(mesonephros)

位于前方的前肾和后方的后肾之间的组织部份，正好出现于胚胎发生的第一月后，含有一系列肾节，通过肾小管与肾中管相通。在部分哺乳动物胎儿时期中肾有功能，但终将退化留下一些遗迹，在男性这些残馀物包括睾丸输出小管，而在女性行程卵巢冠的小管。

后肾(metanephros)

胚胎的小管状系统，位于中肾尾端并在其后发生，形成爬行类、鸟类与哺乳类动物的成体肾脏，后肾由两个部分组成，骨底部融合肾节形成相应的间充质组织和从中肾管长出的输尿管牙或憩室。

分类

1. Kallmann syndrome 1：在X染色体上Xp22.3的位置，有一个基因称为KAL1，此基因突变属于性联遗传。KAL1基因有14个exons，大小为210kb。

此基因转译一个大约100kDa的细胞外间质的醣蛋白称为anosmin-1，此蛋白质系表现在胎儿组织及器官，包括初始嗅球及肾脏。因为基因突变导致缺乏这个蛋白质，而使下视丘GnRH脉冲性释放异常，让制造GnRH的神经元无法顺利从胚胎的嗅板移至下视丘，而致使嗅球也发育不全，所以导致GnRH的制造和嗅觉都有问题。

下视丘没有GnRH则无法命令脑下垂体分泌黄体激素(Luteinizing hormone；简称LH)和滤泡生长激素(follicle-stimulating hormone；简称FSH)，也才因此有睾丸发育不良，青春期延迟等现象。根据文献统计，在有性联遗传家族史患者中约60%有KAL1的基因突变，在散发型男性患者中也有约10~15%有KAL1基因突变。

2. Kallmann syndrome 2：目前知道是在第8对染色体8p11.2-12的位置上一个纤维组织母细胞生长因子受器(fibroblast growth factor receptor 1；简称FGFR1)的功能丧失(loss-of function)基因突变，会导致第二型的Kallmann syndrome，属于体染色体显性遗传。FGFR1基因有18个exons，大小为55kb。其基因表现于胚胎的组织及器官例如骨架组织、内耳及视网膜前脑前段等。嗅球的外翻也需要FGFR1。大约10%KS病人有FGFR1之基因突变。研究显示应尚有未被找到的基因所造成。

3. Kallmann syndrome 3：目前尚未找到第三型KS的基因。仅知道是属于体染色体隐性遗传。通常此型的患者会合并有兔唇、单侧肾脏发育不全、智能障碍及二眼眼距过小等。

诊断

抽血检查与临床症状的判断以及医师经验来确诊，实验检测包括：(1)血清生殖激素检测（FSH,LH,T明显低下），(2)遗传学检查，(3)精液理化分析，(4)精液细胞学检测，(5)甲状腺功能(TT3、FT4、TT4、FT4、TSH)、游离皮质醇测定，(6)GnRH兴奋试验检测及LH脉冲分析、左旋多巴及胰岛素低血糖兴奋试验等。骨龄测定：摄单手正位片测骨龄。腹部B超检查：肝、胆、胰、肾发育情况。应用磁共振显像（MRI）发现该病患者特别是嗅觉减退的患者，大脑嗅回发育不全，嗅球和嗅束缺失（可区别于其他原因所致的嗅觉问题）。

下丘脑病变引起的促性腺激素功能低下除了KS外，还有选择性LH缺陷症及选择性FSH缺陷症，患者血清FSH水平正常，但血清LH和T浓度低于正常。另一种选择性FSH缺陷症患者，检查时发现患者血清LH

水平正常，FSH和T浓度低于正常。与KS有相似性，应予以鉴别。

对于症状不典型和青春期以前、且无畸形或先无性缺陷的患者，应与青春期延迟相鉴别，其特点是①14岁士2.5SD或15岁仍不出现春青期发育征候;②有明显的家族史;③睾丸小于4ml;④对hCG及GnRH试验的反应接近正常。其次还要与下丘脑、垂体各种器质性低促性腺激素型性功能减低相鉴别。临床

上后者常有相应的病史、症状与体征；蝶鞍侧位、颅骨相或CT扫描是主要鉴别手段。

青春期警惕性发育不良

性发育不良是性发育异常中比较常见的一种病症，医学上又称为促性腺激素功能减退性性腺机能低下症(IHH)。这是一种发生在下丘脑的疾病，由于下丘脑先天性缺乏分泌促性腺激素释放激素(GnRH)的功能，或者因为下丘脑下部不能脉冲式释放GnRH，从而使垂体不能分泌促性腺激素(FSH、LH)，造成睾酮水平的降低，导致20多岁的人睾丸和阴茎还像幼儿一样，没有阴毛、胡须等男子特征，如果患者同时伴有嗅觉障碍，又称为卡尔曼氏综合征。这些患者的性染色体核型均正常(46，XY)，而性腺轴系激素都低于正常。

临床上常伴表徵

头颈部：颅部中轴异常

眼睛：眼距过窄(Hypotelorism)

嘴与口腔：高弓颚(Highly arched palate)与唇颚裂。

胸腔：男性女乳症(Gynecomastia)

手部与足部：弓形足(Pes cavus)

皮肤：鱼鳞癣(Ichthyosis)

神经系统：嗅球发育不全， 运动癫痫， 脑部共济失调以及痉挛性痳痹(spastic paraplegia)。

心脏血管系统：右心室双重出口(Double outlet right ventricle)，右侧主动脉弓(right aortic arch)，大血管转位 (malposition of the great vessels)，肺动脉发育不全 (hypoplastic pulmonary artery)， 心室中隔缺损(ventricular septal defect)， 心房中隔缺损(atrial septal defect)。

泌尿生殖系统：肾脏发育不全(kidney aplasia)与(hypogonadism)以及阴茎较小，所以青春期会延迟，睾丸萎缩(testicular atrophy)与隐睾(cryptorchidism)；女性青春期也会延迟，如原发性无月经症(primary amenorrhea)与缺乏第二性徵(乳房发育缓慢)。

内分泌系统：下视丘及脑下垂体功能低下(Hypothalamo-pituitary hypofunction)且伴随有下视丘分泌的性释素 (gonadotropin-releasing hormone)分泌减少。

生长发育：性成熟迟缓与智力迟缓。行为与表现：80%患者有嗅觉缺失症(Anosmia)，耳聋，色盲以及联带运动(synkinesia)。

其他特徵： 遗传性生殖腺发育不全的男性(Eunuchoid)

治疗

此症若能及早确诊并接受治疗，补充患孩生长激素与荷尔蒙(hormone replacement therapy, HRT)，将有助于孩童身高与性器发育。在男性方面可给于男性荷尔蒙(human chorionic gonadotropin,hCG)或(testosterone)补充来维持第二性徵，与使用滤泡刺激素来促进精子形成，治疗上需花费许多时间与金钱。

因女性患者无月经，子宫也无法正常发育(比一般正常人较小)，属于较棘手的不孕症(fertility)病因，所以在女性方面可给予女性荷尔蒙补充维持第二性徵与引导月经产生，合并使用滤泡刺激素来促进卵子形成及子宫发育，再施行人工授孕以达受孕的目的，需有耐心与充足的经济支持。

传统上一般应用HCG和睾酮替代疗法，希望通过给患者补充雄激素来促进性器官和第二性征的发育。而近些年来，随着人们对GnRH结构的了解，用人工合成的 GnRH来直接治疗下丘脑性性腺功能低下症的愿望变成了现实。经治疗，一些患者不仅临床证状改善，第二性征出现了，而且性欲增加，阴茎能勃起，甚至射精；部分病人的精液中查到了活动的精子，给患者带来了生育的希望。

嗅觉缺失或减退治疗目前无有效办法

虽然目前治疗性发育不良的方法有了很大的进步，但是问题的关键是要早期发现病人，及时做出诊断和制订治疗方法。性发育不良的治疗是有时效性的，理想的治疗时间一般在青春期结束前。若过了一定的年龄段后，会降低治疗的效果。

因此，衷心希望广大家长能关心自己的孩子，发现情况及时到医院咨询。另外值得一提的是，目前有些过度肥胖的男孩由于内分泌紊乱导致性发育迟缓，也应当引起注意。

预后

对于未接受任何治疗的患者而言，无论是男性或女性，骨质疏松症(osteoporosis)是造成健康最大的风险。因此建议应每2年定期接受骨密度检测(bone density scan)，已接受荷尔蒙治疗的患者也应接受检测为妥，有些患者也需另外接受骨质疏松的药物治疗。

在某些情况下，这种疾病对心理影响可能大于任何身体症状。社会耻辱感会伴随患者身心发展，可能会导致一些病人长期自闭，难以适应社会群体（无论在身体上和情感）。这是很多病人在生活中得到的深刻体会。

伴有嗅觉问题的患者需要注意：家庭内煤气泄漏（建议配备气体探测器），食品和饮料（要特别注意保质期）。