| 词条 | 家族性地中海热 |
| 释义 | 家族性地中海热是遗传性疾病。相关的基因因地中海热（Mediterraneanfever）而得名被称作MEFV基因，它编码一种蛋白，该蛋白的作用是能够下调炎症反应。如果该基因发生突变，就像在FMF，就不能发挥这一调节作用，病人则表现为发热。现在正在研究该病所涉及的其它基因以及该病的治疗。 基本信息疾病名称：家族性地中海热疾病别名：家庭性地中海热,familialrecurrentpolyserositis,periodicpolyserositis 疾病分类：风湿免疫科 简介家族性地中海热是一种病因不明的自发的常染色体隐性遗传疾病，大多数发生于地中海地区血统的人种，尤其是非中欧的犹太人、亚美尼亚人、土耳其人、黎凡特阿拉伯人。多为儿童起病。 发热一般持续1～3天，可有腹膜炎表现，且便秘多于腹泻，胸膜炎常见，如果不及时诊断，家族性地中海热的腹膜炎常常导致不必要的急腹症外科手术。发病通常在几天内自发缓解。关节痛是家族性地中海热的常见症状，关节炎通常累及单个大关节伴随急性疼痛和肿胀，通常2～3天后消退，虽然也有持续时间长的，尤其如果累及髋关节，肿胀是轻微的，但疼痛可以很严重。发作时，约40％的患者可有丹毒样红斑，在足或小腿部位可发生具压痛的红色斑块，间或在发作时或发作间歇期出现荨麻疹。 遗传性疾病，以反复发热和腹膜炎为特征，较少病例表现为胸膜炎，关节炎，皮肤病变和心包炎。 患者虽不都是，但大多是起源于地中海地区（例如西班牙和葡萄牙的犹太人，亚美尼亚人，土耳其人）的人。其他人群中，尤其是以色列的阿斯克那士犹太人，已发生足够多的病例而应引起警惕，需在家系不典型时排除诊断。大约50%病人没有该病的家族史。 本病按常染色体隐性病征遗传。在第16号染色体短臂上的致病基因已被克隆。基因的产物是781个氨基酸组成的蛋白质。一组发现者将其命名为pyrin，另一组则称其为marenostrin.它只在循环的嗜中性白细胞中表达，其作用可能是减少这些白细胞前炎性启动子的转录。 临床表现发热一般持续1～3天可有腹膜炎表现火罐网，且便秘多于腹泻胸膜炎常见如果不及时诊断火罐网，家族性地中海热鵻的腹膜炎常常导致健康搜索不必要鵻的急腹症外科手术。发病通常在几天内自发缓解。关节痛是家族性地中海热的常见症状，关节炎通常累及单个大关节伴随急性疼痛和肿胀，通常2～3天后消退火罐网，虽然也有持续时间长的，尤其如果累及髋关节肿胀鵻是轻微的但疼痛可以很严重火罐网。较其他大多数周期性关节炎综合征，永久性关节损害不发生火罐网心包炎少见。3%青春期男孩有阴囊痛健康搜索皮肤表现偶见，主要为丹毒样红斑鵻直径10～25cm健康搜索多在腰部以下部位，以及分散的压痛性紫斑。10%～50%有脾大，AA型(蛋白源性淀粉样物质)淀粉样变多见健康搜索，约20%以犹太人中发生率最高达2%可出现蛋白尿、肾病综合征等。 症状体征发热一般持续1～3天，可有腹膜炎表现，且便秘多于腹泻，胸膜炎常见，如果不及时诊断，家族性地中海 热的腹膜炎常常导致不必要的急腹症外科手术。发病通常在几天内自发缓解。关节痛是家族性地中海热的常见症状，关节炎通常累及单个大关节伴随急性疼痛和肿胀，通常2～3天后消退，虽然也有持续时间长的，尤其如果累及髋关节，肿胀是轻微的，但疼痛可以很严重。较其他大多数周期性关节炎综合征，永久性关节损害不发生。心包炎少见。3%青春期男孩有阴囊痛，皮肤表现偶见，主要为丹毒样红斑，直径10～25cm，多在腰部以下部位，以及分散的压痛性紫斑。10%～50%有脾大，AA型(蛋白源性淀粉样物质)淀粉样变多见，约20%，以犹太人中发生率最高达2%，可出现蛋白尿、肾病综合征等。家族性地中海热主要的症状是周期性发热，伴有腹部、胸部或关节疼痛。腹痛最常见，见于90%的病人。20~40%的病人有胸部疼痛，50~60%的病人有关节痛。通常情况下，患儿主诉一种独特的发作类型，如周期性腹痛和发热。但是一些病人则表现不同的发作类型，一次发作只有一种表现，或合并有几种表现，如腹痛伴胸痛或胸痛伴关节炎。 这些发作是自限性的，持续1~4天。一次发作结束后，患儿可以完全恢复正常，而且在两次发作间期可以是完全正常的。有些发作可能非常疼痛使得病人及家人必须去就医。特别是严重的腹痛发作起来与急性阑尾炎相似，因此某些病人可能会接受不必要的手术，如阑尾炎手术。 然而，某些发作可能很轻微以至于与腹部不适相混淆，这种情况甚至在同一个病人身上就可以见到。这就是为什么难以认识这些病人的一个原因。在腹痛期间，患儿通常会有便秘，但是随着疼痛的好转，很快出现软便。发作期间，有些患儿的体温可能会非常高，另一些患儿可能只有轻度的体温升高。胸痛一般是单侧的，可以非常严重，使得病人不能够深呼吸，胸痛几天之内即可缓解而不伴有后遗症状。通常每次发作只有一个关节受累（单关节炎），踝关节和膝关节受累较常见。表现为关节肿胀疼痛不能行走。1/3关节受累的病人在受累关节上可见到红斑样皮疹。关节症状持续时间可能较其他症状持续时间稍长。 症状完全缓解需要4天至2周。在某些儿童反复的关节肿痛可能是唯一的表现，会被误诊为急性风湿热或幼年类风湿性关节炎。 大约有5~10%的病人中，关节病变会成为慢性并引起不可逆性改变。家族性地中海热的特征性皮疹为丹毒样皮疹，见于双下肢和关节。一些患儿可能会主述腿痛，并且一直存在。最少见的一些类型包括反复发作的心包炎（心脏外膜的炎症）、肌炎、脑膜炎和睾丸炎。家族性地中海热患儿中一些以血管炎为特征的疾病也较常见，例如过敏性紫癜和结节性多动脉炎。 家族性地中海热最重要的并发症，在未治疗的病人中为淀粉样变性病。淀粉样蛋白是一种特殊的蛋白质，可以沉积在某些器官，如肾脏、肠道、皮肤、心脏并且引起脏器功能的逐渐丧失，特别是肾脏功能。淀粉样变性病并不是FMF特异的改变，也可并发与其他未适当治疗的慢性炎症性疾病，如类风湿性关节炎，幼年慢性关节炎或结核。发现肠道或肾脏的淀粉样变性可能是诊断本病的线索。 接受适当剂量秋水仙素治疗（见药物治疗）的患儿可避免发生这种危及生命的并发症。 疾病病因本病是一种病因不明的自发的常染色体隐性遗传疾病。为常染色体隐性遗传（与性别无关）。这种遗传方式下，需要2个突变的拷贝才能患病，一个拷贝来自母亲，另一拷贝来自父亲。因此，父母双方都应该是携带者（携带者只有一个突变的拷贝而不患病）而不是病人。如果在一个大家庭中，通常可以在兄弟姐妹、表兄弟姐妹、叔父或远亲中见到家族性地中海热。然而，在一小部分病例中可以见到父母双方一人为家族性地中海热患者，另一人为携带者，则孩子的患病的可能为50%，两个孩子中就有一个可能患病。 病理生理家族性地中海热患者缺乏1种可对抗补救途径的炎症媒介C5a并抑制中性粒细胞趋化的蛋白质，Con-A诱导的抑制降低，C5a抑制物在患者滑膜和腹膜液中缺乏。本病发作时IL-1、TNF易于“耗尽”。在非中欧犹太人中导致家族性地中海热的基因主要在染色体短臂16号上，高携带频率的家族性地中海热基因增加了后代得病的概率而并非纯合子。 家族性地中海热（FMF）是间发性自限性遗传性热病，每次发作体温升高（39℃～40℃），持续24～48小时，发作间期不定。为研究FMF病人的口腔局部免疫力，取混合唾液检测分泌型IｇA（SIｇA）浓度，从龈采血检测中性白细胞吞噬功能—吞噬率和吞噬指数。 诊断检查诊断： 根据临床表现，实验室检查的单克隆抗体染色。就可以诊断。 实验室检查： 包括血沉、滑液白细胞计数在发作期升高，有核左移，IgG、IgM中度增加，10%IgD、25%IgA增加，RF、ANA阴性。淀粉样变的确诊依据主要是组织切片经刚果红染色后在偏光显微镜下呈特征性苹果绿双折光，如AA蛋白单克隆抗体染色阳性，则对AA型淀粉样变的诊断有重要价值。 其他辅助检查： 血液检查 如前所述，实验室检查对于诊断FMF非常重要。例如红细胞沉降率（ESR）、CRP、全血细胞计数及纤维蛋白原在发作期都要进行测定，以了解炎症的程度。 患儿症状缓解后复查上述检查，观察这些结果是否恢复到正常或接近正常。大约有1/3的病人结果恢复正常，但是另2/3病人各项指标虽然显著下降但仍高于正常高限。进行遗传分析需要少量的血液。终生接受秋水仙素治疗的患儿每年需要进行两次血液和尿液检查随诊检测。 b)尿液检查 尿样主要检测是否有蛋白或红细胞。在发作期，尿液可能有一过性异常。但是，伴有淀粉样变性病的病 人，尿蛋白将持续存在。所以，当出现蛋白尿时，医生要作进一步检查以了解蛋白尿是否继发于淀粉样变性病。其他的检查包括尿蛋白定量，直肠活检或肾脏活检。c)直肠活检或肾脏活检：直肠活检是从直肠部位取下一小块组织，直肠活检非常容易做。如果直肠活检未见到淀粉样变，那么就需要做肾脏活检来确诊。做肾脏活检时，患儿需在医院住一夜。活检组织染色后在显微镜下检查有无淀粉样物沉积。 相关检查： 免疫球蛋白A 、免疫球蛋白G 、免疫球蛋白IgD 、免疫球蛋白M 、刚果红染色 、抗核抗体、白细胞计数 、类风湿因子血沉。 鉴别诊断没有诊断FMF的特异性方法。一般从以下几步进行：1.临床怀疑： 只有患儿发作至少3次以上时才有可能考虑该病。应重视关于种族背景、类似症状的亲属或肾功能不全的详细病史。还应当要求父母对既往发病情况进行详细的描述。 2.随诊： 对于疑诊的FMF患儿在确定诊断之前应进行密切的随诊。在随诊期间，应尽可能在发作期间进行全面的体格检查和血液检查以发现是否存在炎症。一般来讲，在发作期这些检查为阳性，而在发作消退后则恢复到正常或接近正常。用于发作期诊断FMF的分类标准有助于大家认识FMF。 由于种种原因，医生常常不能见到患儿的发作情况。所以应该要求父母写日记描述在发作期间发生的事情。父母也可以在当地的化验室进行血液检查。 3.对秋水仙素治疗的反应： 通过临床和实验室检查结果高度怀疑FMF的儿童要接受大约6个月的秋水仙素治疗，以评价对治疗的反应。如果患儿有FMF，那么可能不再发作，或者发作的次数、严重程度和持续时间将显著下降。 只有完成上述步骤后，才能接受FMF这一诊断，并终生应用秋水仙素。 由于FMF累及身体多个系统，因此需要各科专家参与诊断和管理该病。通常包括儿科医生、儿科或成人（他们也看儿科病人）风湿病医生、肾脏病医生以及胃肠病医生。 4.遗传分析： 近两年来，对病人进行遗传分析可以确定与发生FMF相关的突变基因的存在。如果患儿携带分别来自父母的两个突变基因，则FMF的临床诊断可以被确定。但是到目前为止，只有70~80%的FMF患儿发现存在这种突变。这意味着有的FMF病人可以没有基因突变。因此，诊断FMF主要还是要依靠临床判断。遗传分析并不适用于所有国家的每个医疗中心。 发热和腹痛是儿童时期常见的主诉，因此，甚至是在高危人群中诊断FMF也不容易，意识到是该病往往需要花费几年的时间。这种延迟诊断应特别重视，因为这样会增加未接受治疗的病人淀粉样变性病的危险。 其它很多疾病也伴有周期性发热、腹痛和关节痛。这些病中大多数也是遗传性的。举几个例子，HIDS、TRAPS、PFAPA、白切赫氏综合征、Muckle-Wells病及CINCA，它们与FMF在临床特点上有一些共同之处，但是每种疾病都有其显著的临床和实验室特征。 辅助检查1.血液检查 如前所述，实验室检查对于诊断FMF非常重要。例如红细胞沉降率（ESR）、CRP、全血细胞计数及纤维蛋白原在发作期都要进行测定，以了解炎症的程度。 患儿症状缓解后复查上述检查，观察这些结果是否恢复到正常或接近正常。大约有1/3的病人结果恢复正常，但是另2/3病人各项指标虽然显著下降但仍高于正常高限。进行遗传分析需要少量的血液。终生接受秋水仙素治疗的患儿每年需要进行两次血液和尿液检查随诊检测。 2.尿液检查 尿样主要检测是否有蛋白或红细胞。在发作期，尿液可能有一过性异常。但是，伴有淀粉样变性病的病人，尿蛋白将持续存在。所以，当出现蛋白尿时，医生要作进一步检查以了解蛋白尿是否继发于淀粉样变性病。其他的检查包括尿蛋白定量，直肠活检或肾脏活检。 3.直肠活检或肾脏活检：直肠活检是从直肠部位取下一小块组织，直肠活检非常容易做。如果直肠活检未见到淀粉样变，那么就需要做肾脏活检来确诊。做肾脏活检时，患儿需在医院住一夜。活检组织染色后在显微镜下检查有无淀粉样物沉积。 治疗方案家族性地中海热糖皮质激素对阻止或治疗本病无效。预防性的秋水仙碱1.2～1.8mg/d可减少发作频率，可能延迟淀粉样变发生，淀粉样变是家族性地中海热的一个迟发并发症及一些患者的主要致死原因。AA型淀粉频繁沉淀导致肾脏疾病，治疗剂量的秋水仙碱在家族性地中海热淀粉样变的患者中大大多于1.5mg/d，这些仅对那些原始血清肌酸酐水平低于1.5mg/dl的患者有效，可使90%的患者完全缓解或纤维物质沉淀得到明显控制。 家族性地中海热治疗非常简单、廉价，而且没有较大的药物副作用。目前，秋水仙碱是唯一用于治疗家族性地中海热的药物。诊断本病后，患儿必须终生服药。正确用药可使发作减少60%左右，30%的病人可获得部分效果，5~10%的病人治疗无效。秋水仙碱治疗不仅可以控制发作，而且可以减少淀粉样变性的危险性。因此，对于医生来说，重要的是要反复向病人及其父母解释每天遵医嘱服药的必要性。病人的依从性非常重要。如果建立了这种依从关系，那么患儿则可以正常生活，寿命正常。没有医生的指导，父母不能减量药物。 已经开始发作时，不应该改变秋水仙碱的用量，增加剂量是无效的。重要的是预防将来的发作。还没有与秋水仙碱有相互作用的药物可以加用。有几项研究是关于其他的治疗方法的，如γ干扰素、抗-TNF治疗和沙利度胺。但是还没有关于这些药物有效性和安全性的足够资料。 药物副作用对于父母来讲，不太容易接受让它们的孩子终生服用这种药片。通常他们会担心秋水仙碱可能的副作用。秋水仙碱是一种安全的药物，只有很小的负作用，多在减量后好转。最常见的副作用是腹泻。一些患儿由于频繁的水样便而不能耐受所给剂量。对于这种患儿，应当减少剂量直至患儿能够耐受，然后再缓慢地小剂量地增加剂量直至恢复到相应剂量。 其他的副作用有恶心、呕吐及腹部痉挛性痛。偶有病人可引起肌肉无力。外周血细胞数量（白细胞、红细胞和血小板）可偶尔有降低，随着剂量的减少可以恢复。治疗剂量下，罕见精子数目减少。在妊娠和哺乳期间女性病人不必停止服用秋水仙碱。 并发症本病可并发腹膜炎，蛋白尿、周期性关节炎综合征，肾病综合征等。 预后及预防预后：淀粉样变是家族性地中海热的一个迟发并发症及一些患者的主要致死原因。AA型淀粉频繁沉淀导致肾脏疾病，也可致危及生命。 预防：开展婚姻和生育指导，努力降低人群中遗传病发生率，提高人口素质必须采取有效的预防措施，避免遗传病后代的出生(即实行优生)和遗传变异的发生，采取通常的措施包括：婚前检查、遗传咨询、产前检查和遗传病的早期治疗。 儿童患病是由于家族性地中海热致病基因的存在。近亲结婚将会增加两个携带者结合到一起的可能性，了解这一点非常重要。大约有1/4的病人的父母来自同一家系（同一个祖先的后代）。特别对于那些高危人群，因该提倡不要近亲结婚。 流行病学大多数发生于地中海地区血统的人种，尤其是非中欧的犹太人、亚美尼亚人、土耳其人、黎凡特阿拉伯人。多为儿童起病。目前没有其他相关内容描述。 相关药品秋水仙碱 相关疾病淀粉样变、腹膜炎、胸膜炎、蛋白尿周期性关节炎、综合征肾病综合征。 |
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