【概述】

【分子遗传学与发病机制】

【病理】

【临床表现】

【辅助检查】

【诊断】

【治疗及预后】

【概述】

弗里德赖希共济失调(Friedreich/s Ataxia， FRDA)是较常见的遗传性共济失调。欧美地区多见，东亚(包括中国)罕见，发病率为1～2人／10万人口(OMIM：229300)。1863年一位德国教授Ni- cholaus Friedreich首先提出了一种"脊髓后索变性萎缩"疾病，1882年由Brousse命名这种疾病为：弗里德赖希共济失调。19世纪末和20世纪初，有关这种疾病的临床及病理研究报道不断刊出；但直到20世纪70年代才由Quebee Collaborative Group第1次建立了该病的诊断标准，80年代初Harding完善了该病的诊断标准，Chamberlain与其同事于1988年定位该病疾病基因在9号染色体上，1996年 Campuzano等克隆了该病的疾病基因--X25基因，并发现在X25基因的第1个内含子中有一段不稳定的GAA重复扩展突变与疾病相关，蛋白产物命名frataxin。亚细胞定位研究，在1997年由Babcock、Campuzano和Koufnikova等发现frataxin定位于线粒体，FRDA发病与线粒体功能失调相关。

【分子遗传学与发病机制】

FRDA呈常染色体隐性遗传。1988年Chamberlain等将该病基因定位于9q13～q21.1，直到1996年才由Campuzano等克隆了该病的疾病基因--X25基因。X25基因由7个外显子组成，在基因组DNA上跨越约95kb，从着丝粒向端粒方向转录。最主要的转录本由1至5a外显子(1，2，3，4，5a)构成，转录生成1.3kb的mRNA，编码1个210个氨基酸残基组成的frataxin蛋白。其次由1到5b外显子(1，2，3，4，5b)构成，编码1个171个氨基酸残基组成的frataxin蛋白，有时由1～6个外显子(1，2，3，4，5b，6)组成，编码的frataxin蛋白也只有171个氨基酸残基(6号外显子位于3/端非翻译区)。X25基因显示组织特异性表达。在成人组织中，mRNA在心肌组织中表达最高，在肝脏、骨骼肌和胰腺组织中呈中度表达，而在其他组织(包括整个脑组织)表达最少。而在中枢神经系统(CNS)中，以脊髓表达最高，其次是小脑，在大脑皮质表达很低。总之，不管在CNS内或CNS以外，X25基因看起来在FRDA变性的主要位置表达较高。1996年Campuzano等克隆X25基因的同时发现X25基因内含子1上的(GAA)n结构重复单元的扩增是98％ FRDA患者发病的分子遗传学基础，这一发现揭开了FRDA和动态突变遗传病分子遗传学研究的新篇章。正常人GAA重复少于40～42次(一般7～22次)，而FRDA患者却可重复80～1 200次(以700800次常见)，有些甚至超过1700次。另外，还有约2％的FRDA病人是由于X25基因点突变所致。

由于FRDA表现为典型的常染色体隐性遗传，而且(GAA)n结构位于X25基因的内含子之中，而已发现的动态突变性遗传病在临床上表现为显性或不完全显性遗传，且重复单位均位于基因的外显子中(翻译区或3/、5/端非翻译区)。因此，FRDA到底是动态突变遗传病的一个例外，还是作为隐性遗传性动态突变性疾病类型中第1个被鉴定的遗传病还有待研究。

已有研究表明，扩展的GAA重复是通过抑制 X25基因的表达从而致病的，这种功能丧失(loss- of-function)机制正好与该疾病的隐性遗传性质相一致。虽然frataxin蛋白已被定位于线粒体上，但其确切功能还不清楚，通过对酵母frataxin homologue 1(YFHl)的基因敲除研究显示frataxin可能在调节线粒体内铁的水平、铁硫蛋白的合成或组装以及调节线粒体DNA或线粒体抗氧化防御方面发挥作用。另外，a-生育酚转运蛋白突变所致的维生素E缺乏病，其临床表现与FRDA的相似性显示脂质过氧化作用可能也涉及了FRDA的发病。已有报道在FRDA病人发现有脂褐质的沉积支持这种观点。但到目前为止，FRDA的精确的致病机制仍不清楚。

【病理】

1．中枢神经系统 FRDA在中枢神经系统表现特异性的病理学改变。脊髓后索变性萎缩是本病的一个标志。后索表面上看起来萎缩变细、呈浅灰色半透明状。在薄束，纤维丢失、脱髓鞘及纤维性神经胶质增生比楔束严重。背侧脊髓小脑束比腹侧萎缩更明显。Clarke柱显示明显神经元丧失，前角运动细胞基本正常，但皮质脊髓束可受累。脑干薄束核和楔束核出现萎缩、突触变性、胶质增生，内侧丘系髓鞘脱失、变细，脑神经中起源于I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的感觉神经可见神经纤维丧失、脱髓鞘。小脑萎缩并不是FRDA的特征。Purkinje细胞轻度丧失，深部小脑核中齿状核神经元丧失、胶质增生，小脑上脚明显萎缩。

丘脑、纹状体、黑质看起来不象与FRDA疾病直接受累，基底节的壳核、下丘脑核在有些病例中表现为中度神经元丧失，大脑皮质除运动区可有大锥体细胞丧失外，一般正常。视神经及视束也呈现不同程度的受累。总之，FRDA的神经病理学主要表现中枢感觉传导通路、小脑传出通路以及皮质脊髓束的远端部分的萎缩，这正与FRDA的临床表现相对应。

2．周围神经系统 在FRDA，多发感觉周围神经轴索受损明显，而运动周围神经相对完整。早期可见背根神经节(DRG)中的感觉神经元丧失，特别是左腰骶部感觉神经中枢支轴索变性致背根神经萎缩变细、周围支变性引起周围神经有髓纤维丧失。

3．心脏 在FRDA，心脏的受累及亚临床受累较常见。其中心脏扩大是典型的改变，伴有心室壁及室间隔增厚。心包粘连也较常见。显微镜下可见心肌肥厚，结缔组织增生，心肌细胞内铁沉积、炎症细胞浸润等。

4．其他 在FRDA，骨骼畸形如脊柱侧弯、弓形足、马蹄内翻足、爪形趾等十分常见。手部小肌肉、小腿远端和足部肌肉的萎缩也是本病的一个共同特征。另外，约10％的FRDA病人有糖尿病。

【临床表现】

典型的FRDA被认为于青春期左右起病，但在临床上也存在很大的差别。有些病人在青春期以前(有些甚至只有2～3岁)就已表现明显的症状，而少数病人在成年期很晚才发病。由Quebec Collaborative Group描述的"典型的FRDA"病人一般起病于20岁以前。后来Harding将这个诊断标准延长至25岁。发病年龄在家系之间比家系内部变化要大，但是偶尔在一个家系内部发病年龄也可见较大的差异。这在过去被认为是由于修饰基因或环境因素的作用，现在认为至少一部分是由于动态突变的结果。

通常首发症状为步态不稳(65％)或全身性笨拙(25％)，偶尔在出现共济失调以前显示非神经系统表现，如脊柱侧凸(5％)或心脏病(5％)。

1．神经系统症状和体征 FRDA主要的神经系统症状是进行性、持续性的共济失调。这种共济失调是混合性的小脑-感觉性共济失调，其病理基础是由于感觉通路以及小脑传出和传入通路的变性所致。最常见首发于步态蹒跚、易跌倒(躯干共济失调)，然后出现肢体不协调、辨距不良以及意向性震颤。疾病进展稳定，直到病人丧失行走、站立等运动能力。言语在发病后5年内受累，随着疾病的进展变得越来越含糊。FRDA病人的构音障碍包括言语缓慢及爆发性言语。肌张力通常降低，有时表现正常，增加少见。肌无力尤其下肢无力常见且呈进行性，通常最开始影响远端的肌肉。这被认为至少一部分是由于皮质脊髓束变性的结果。然而，当病人只能在轮椅上生活时，他们下肢仍然平均有正常人70％的肌力，这说明导致FRDA病人丧失行走能力的主要原因是共济失调而不是肌无力。常可见下肢远端肌及手部小肌肉的萎缩，即便在疾病的早期也可见到。在疾病的晚期，当病人只能在轮椅上生活时，便可出现废用性萎缩。

感觉缺失是FRDA的另一个主要临床表现。这是由于周围神经及中枢感觉通路中较大的感觉纤维变性的结果。在发病时还常可见位置觉及震动觉的丧失。有时震动觉可以在出现共济失调之前便丧失。轻触觉、痛觉及温度觉最初表现正常，但是随着疾病的发展，大部分病人趋向于减退。轴索感觉性神经病的另一个后果是腱反射丧失，至少下肢腱反射消失。这种症状在发病时便出现已经被认为是建立疾病的诊断所必需的特征。四肢腱反射在几年内几乎在所有病人中均消失。然而，通过基因诊断确诊的少部分FRDA病人在确诊数年后腱反射仍能引出，有些甚至反射增强伴有阵挛。也许导致反射消失和肌张力减退的感觉性神经病以及导致跖反射伸性反应和痉挛的锥体束变性相对影响程度在病人之间都不一样。

FRDA最常见的眼球运动异常是固定不稳，表现为方波急跳（square-wave jerks）。病人还可表现小脑性、前庭性以及脑干性眼球运动体征的不同组合。FRDA病人无眼肌麻痹，而且眼球震颤也不常见。

大约30％的病人存在视神经萎缩伴有或不伴有视觉损害，这尤其出现于疾病的晚期。神经性耳聋，通常在疾病晚期才较常见，大约在20％的病人中可以见到。

2．心脏病 FRDA可以导致心肌病，甚至可以由于心律失常及心力衰竭而导致早逝。然而有一部分FRDA病人心脏病一直保持着无症状。心脏受累在发病年龄早的病人中更常见。当症状出现时，病人最常见的主诉为气促(大约40％的病人)和心悸(约11％的病人)。偶可见传导异常和室上性异位搏动(在10％的病人中)。典型的心电图异常包括普遍T波倒置以及心室肥厚的体征。房颤对预后并无意义，因为在有致命性心脏并发症的病人当中，约1／4的病人在6个月或6个月以前便已存在房颤。心电图随着时间的不同而改变，偶尔可记录到正常图形，这导致有时低估了心电图的异常。然而如果能反复记录，心电图看起来是FRDA心肌病的最敏感的检查手段。超声心动图检查以及多普勒超声心动图检查能够显示心室的向心性肥厚(62％)或非对称性的室间隔肥厚(29％)，还能够显示心脏舒张功能的异常。随着疾病的进展，已经有肥厚型心肌病向扩张型心肌病转变的报道。

3．糖尿病 大约10％的FRDA病人有糖尿病，另外有20％左右有糖耐量异常。糖尿病通常出现于神经系统症状之后，虽然有些病人最初可以通过口服降糖药得到控制，但是最终还得通过胰岛素来解决。糖尿病可以通过增加糖尿病性神经病的并发症(如远端感觉缺失)而加重神经系统的症状，甚至引起潜在的致死性并发症，因此常规检查FRDA病人血糖从而了解糖尿病的发展十分重要。

4．其他表现 大部分病人具有骨骼的畸形，甚至见于疾病的早期，脊柱后侧凸见于85％～100％的FRDA病人，在10％的病人(尤其起病于青春期前的)可能表现很严重。通常畸形进展缓慢，与肌无力的程度几乎无相关性，但可引起疼痛和心肺功能异常。虽然弓形足和马蹄内翻足在50％以上的病人中存在，但不是FRDA的典型特征，而在其他如腓骨肌萎缩症(CMT)等神经疾病中更常见些。自主神经功能异常最常见于腿及足发冷、发绀，随着疾病进展而日趋频繁。也有报道副交感异常，包括心率变异性下降。尿急少见。

5.表型变异 偶尔有报道有些病人除一、两点不符合FRDA的诊断标准外，别的方面均符合，这些病人的亲属有时却表现为典型的FRDA，而有时却表现为相同的变异型。Que/bec Collaborative Group描述为"不完全的FRDA"及"非典型的 FRDA"，但是不能明确他们与典型FRDA之间的关系。仅仅在FRDA基因定位于9号染色体之后，通过连锁分析这些临床变异型才搞清楚他们与典型 FRDA位于同一位点。这些临床变异型包括晚发病的共济失调(Late-onset Friedreich/s ataxia， LOFA)、保留反射的共济失调(Friedreich/s ataxia with retained reflexes，FARR)以及Acadian FRDA。其中，LOFA一般于25岁以后发病，整个临床表现较轻，且进展缓慢。FARR指在出现神经系统症状后，下肢腱反射仍保留的病人。Acadian FRDA是指发生于在17世纪定居于加拿大东部法国殖民者后裔中的一种变异型，这种变异型比典型的FRDA要轻，进展较缓慢，而且较少影响心脏，即便有影响也没典型FRDA严重。在基因直接测序成为可能之后，越来越多的变异型被发现，包括纯感觉性共济失调等的非典型表型。

【辅助检查】

1．化验检查 当前注意焦点都集中于FRDA的铁代谢问题。但到目前为止，大部分实验室检查仅仅是为了鉴别诊断。脂蛋白、维生素E、乳酸、丙酮酸、尿中有机酸、血清极长链脂肪酸、血清植烷酸以及白细胞和(或)成纤维细胞溶酶体酶在FRDA 病人中都是正常的。这些检查能够排除a-脂蛋白或β-脂蛋白缺乏症[丹吉尔病(Tangier disease)，巴-康综合征(Bassen-Kornzweig disease)]、维生素E缺乏症、线粒体病、肾上腺脑白质营养不良或肾上腺脊髓神经病、Refsum病以及许多溶酶体贮积病，尤其在疾病的早期。

2．神经影像学检查 目前的结构及功能中枢神经系统(CNS)影像技术不仅可以十分清晰地显示神经病理细节，而且可以检测出与疾病进程相关的代谢功能异常。通过核磁共振(MRI)或CT扫描在 FRDA病人获得的CNS结构影像，充分反映了尸解后神经病理研究的发现。脊髓是受累最严重的结构，看起来比CNS其他任何部分(包括小脑)都容易受损害。这种受累方式与其他遗传性共济失调不同，尤其是保留反射的早发型共济失调(early onset ataxias with retained reflexes，EOCA)，后者具有相似的发病年龄，而且也呈隐性遗传。EOCA与 FRDA不同，小脑比颈髓萎缩更严重。在矢状面几乎所有的FRDA病人均可检测到颈髓变细。MRI还可见到后索和侧索的信号异常，这与影响这些结构的变性进程相一致。颅内结构包括脑干、小脑及大脑半球几乎不受累，但并不是完全不受累。通过CT扫描精确估计区域性萎缩显示FRDA病人的大脑半球、脑干以及小脑比正常对照者都要小，而且这种弥散性萎缩的程度与临床严重程度相关。在较严重以及较晚期的病人可明显地出现小脑蚓部及小脑半球的轻度萎缩。通过Tc-HMPAO SPECT测得的小脑血流量似乎明显减少了，但比萎缩程度所预期的要多。有趣的是，有报道PET扫描显示在仍能行走的FRDA病人脑内糖代谢增加，这一发现可能在FRDA具有特异性。随着疾病的进展，病人丧失了行走的能力，糖消耗不断增加，最终导致低于正常人。虽然这还没有完全解释清楚，但最近的分子研究显示这种异常可能与线粒体功能异常有关。

3．神经生理学检查 肌电图和神经电图研究显示在FRDA病人存在轴突的感觉性神经病的潜在变性。周围神经的感觉动作电位严重减少或缺失，即使在疾病的早期也可出现。运动和感觉神经传导速度(NCVS)在正常范围内或稍低于正常，这一点有助于将早期的FRDA从脱髓鞘的遗传性运动感觉神经病(如CMT)中区分开来。在所有病人均可见到体感诱发电位(SEPs)的弥散和延迟，表明周围和中枢感觉纤维都存在变性。脑干诱发电位(BAEPs)在所有病人都呈进行性的异常。视觉诱发电位(VEPs)通常(50％～90％)显示波幅降低，但 P100潜伏期并不延长。通过磁刺激分析动作诱发电位显示在所有的病人都有中枢运动传导的减慢。

【诊断】

目前临床诊断标准仍采用Harding于1981年修订的标准。其必备的临床特征如下：

①呈常染色体隐性遗传；

②25岁以前起病；

③进行性肢体及步态共济失调；

④下肢跟腱反射消失；

⑤起病5年内出现轴索感觉性神经病的电生理证据；

⑥构音障碍；

⑦四肢所有反射消失；

⑧远端位置觉和振动觉消失，

⑨跖反射呈伸性反应；

⑩双腿呈现上运动神经元性无力。

这些诊断对识别典型FRDA病人很有用，但由于FRDA在发病年龄、进展速度以及病情的严重程度等方面存在很大的临床变异，因此目前采用基因诊断是最好的办法。基因诊断有两种方法：South- ern blot(SB)方法及长片段多聚酶链式反应(PCR)扩增方法。发生了(GAA)n结构扩增的X25基因在Southern印迹杂交上表现为一条异常的较长的杂交带型。因此FRDA患者只出现这条异常的带型，杂合子则除此带型尚出现1条正常的带型，而正常人只有1条正常的带型。据此，可以明确地诊断 FRDA患者及杂合子携带者。虽然SB方法敏感性较高，但由于需要较多的DNA以及检测过程时间较长，通过设计几对引物将含GAA重复的序列扩增出来的长片段PCR扩增方法更方便、快捷。

【治疗及预后】

FRDA呈进行性发展，病人在发病后平均15年左右丧失行走的能力，但是变异非常大。早期发病和左心室肥厚可能预示疾病较快的进展。神经功能缺损、心肌病、偶尔糖尿病等的负担使得预期寿命缩短。较早的研究发现大部分病人死于30多岁，幸存者通过治疗心脏病尤其是心律失常，积极治疗糖尿病以及防治长期残疾所致并发症，可以有效地延长生命。但到目前为此，尚无针对疾病的变性过程的有效治疗。

随着FRDA的疾病基因被克隆以及它的蛋白产物"frataxin"的初步定位，对FRDA的发病机制的理解取得了十分重要的进展，Frataxin蛋白可能控制线粒体内铁的体内平衡这一角色为考虑药物干预提供了一条思路。虽然这不是一种治愈措施，但这种干预可能作用于最初的变性进程并且可能延缓疾病的进展。基因治疗正在研究之中，但是还有很长的路要走。