重组人血管内皮抑制素注射液，首个血管内皮抑制素肺癌新药，国家一类新药，荣获山东省科技发明奖。 抑制肿瘤新生血管形成，阻断肿瘤细胞营养供应，加速癌细胞凋亡过程。明显延长患者生存期，显著提高疗效。无耐药性，毒副作用少，潜在的抗肿瘤转移优势。

简介

药理信息(名称 性状 药理毒理 药动学 适应证 药物不良反应 用法与用量)

注意事项

简介

重组人血管内皮抑制素注射液

恩度——首个血管内皮抑制素肺癌新药

国家一类新药，荣获山东省科技发明奖。

抑制肿瘤新生血管形成，阻断肿瘤细胞营养供应，加速癌细胞凋亡过程。

明显延长患者生存期，显著提高疗效。

无耐药性，毒副作用少，潜在的抗肿瘤转移优势。

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药理信息

名称

【中文名称】重组人血管内皮抑制素注射液

【产品英文名称】Recombinant Human Endostatin Injection

【商品名】恩度

性状

无色澄明液体， PH 5.5±0.5。

药理毒理

本品为血管抑制素类新生物制品,具有广谱抗血管生成活性。其作用机制是通过抑制形成血管的内皮细胞迁移而抑制肿瘤新生血管的生成,阻断肿瘤的营养供给,从而抑制肿瘤增殖或转移。它能阻断内皮上的α5β1整合蛋白(Integrin,它是血管生成中的细胞黏附分子)[1,2],并通过阻断内皮细胞选择素显示其抗血管生成活性;另外也能阻断金属蛋白酶2,9和13的活性,是多重的血管生成抑制剂。

体外实验表明,本品对人微血管内皮细胞株HHEC的迁移、Tube形成有抑制作用,并能明显抑制鸡胚尿囊膜血管生成,提示本品具有一定的体外抗血管生成作用。此外,本品对人肺腺癌细胞SPC2A4有一定的生长抑制作用。

体内实验表明,本品对鼠肿瘤模型显示了广谱的抑瘤活性(S180肉瘤、H22肝癌),并有抗人异种移植肿瘤(SPC2A4肺腺癌、SGC7901胃癌、Hela宫颈癌、SMMC27721和Bel7402肝癌)的活性。

给麻醉犬分别静注本品高、中、低剂量115,3,6mg·kg-1(214×104,418×104,916×104 U·kg-1),结果血压、呼吸及心电图指标在给药前、后无明显改变,小鼠自主活动次数未受影响。猕猴的长期毒性试验显示,连续静注本品3,10,30 mg·kg-1·d-1(418×104,116×105,418×105 U·kg-1·d-1)三剂量组共9个月,结果各组猕猴体征、外观行为、活动等均未见明显异常反应。体重与进食量、血液学、血液生化学、心电图和尿液检查结果均在正常值范围内波动,提示对肝、肾功能无明显损伤。此外,蛋白质、脂肪、糖代谢基本正常。病理组织学结果显示,连续9个月静脉给药,32只猕猴脏器系数各组无明显差异,未见与药物剂量相关的异常变化,提示本品在小于30mg(418×105 U)·kg-1·d-1的剂量范围内连续静注给药9个月,未见明显毒性反应,为安全剂量[3]。

药动学

健康志愿者单次30 m in内静滴本品30mg(418×105 U)和60mg(916×105 U)·m-2及120min内静滴120 mg(1912×105 U)和210 m(3316×105 U)·m-2(滴注速率分别为1,2及11175 mg·m-2·m in-1),其末端消除半衰期(t1/2)约为10 h,全身清除率(Cls)为218 L·h-1·m-2左右。本品在30～120mg·m-2(418×105～1912×105 U·m-2)剂量范围于正常人体内呈近似线性药动学,可用线性模型预测不同剂量、滴注速率和时间的血药浓度。滴注速率、时间和总剂量均可影响本品AUC和峰浓度水平[4]。肿瘤患者每日2 h内静滴本品,连续28 d个体间药时曲线差异很大,谷浓度随给药次数增加有持续增高的趋势,总剂量和滴注次数可影响浓度和谷浓度水平。给小鼠一次性皮下注射本品的药动学研究表明,生物利用度为100%,正常小鼠静脉给药后泌尿和排泄系统的药物浓度最高,肾、尿、肺和肝均高于血浆,肌肉、脂肪和脑浓度最低,主要从尿中排泄。荷瘤小鼠静注本品后全身分布与正常小鼠相近,肿瘤组织中分布不高,与肌肉和脂肪组织浓度相近。

适应证

本品联合长春瑞滨和顺铂化疗方案(NP方案)用于治疗初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌患者[5]。

药物不良反应

本品常见不良反应(1%发生率<10%)主要有心脏不良反应,主要症状有窦性心动过速、轻度ST2T改变、房室传导阻滞、房性早搏、偶发室性早搏等,常见于冠心病、高血压病史患者。建议在临床应用过程中,定期检测心电图,对有心脏不良反应的患者应用心电监护,对有严重心脏病史疾病未控制者应在医嘱指导下使用。少见(011%<发生率<1%)有消化系统反应(偶见恶心、呕吐、腹泻,肝功能异常,主要包括无症状性转氨酶升高,黄疸主要为轻2中度,罕见重度)、皮肤过敏反应(表现为全身斑丘疹,伴瘙痒)。用药初期少数患者可出现轻度疲乏、胸闷、心慌,绝大多数不良反应经对症处理后可好转,不影响继续用药,极个别病例因上述症状持续存在而停止用药。发热、乏力多为轻中度[3]。

用法与用量

单独给药:临用时将本品加入250～500 mL生理氯化钠溶液中,匀速静滴,时间3～4 h。与NP化疗方案联合给药:给予本品7.5mg·m-2(112×105 U·m-2),qd,连续给药14 d,休息1周,继续下一周期治疗。通常可进行2～4个周期。临床推荐在患者耐受的情况下可适当延长使用时间。

注意事项

心、肾功能不全者、过敏体质或

对蛋白类生物制品有过敏者慎用。有严重心脏病

或病史者,包括:有记录的充血性心力衰竭病史、

高危性不能控制的心律失常、需药物治疗的心绞

痛、临床明确诊断心瓣膜疾病、严重心肌梗死病史

以及顽固性高血压患者慎用。临床使用过程中应

定期进行心电图检测,出现心脏不良反应者应进

行心电监护。

【药物相互作用】

未系统研究过本品与其它药物的相互作用。在临床使用时，

应注意勿与可能影响本品酸碱度的其它药物或溶液混合使用。

[临床评价]　2003年4月-2004年6月,由中

国医学科学院肿瘤医院牵头,组织全国24所大型综

合医院及专科医院对本品进行了随机、双盲、安慰剂

平行对照多中心临床试验,以验证本品联合长春瑞

滨和顺铂(NP方案)在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)

中的作用。入选病例为经病理学和/或细胞学证实

为Ⅲ/Ⅳ期的NSCLC初治或复治患者,共493例,可

评价者486例。结果试验组和对照组总有效率

(RR)分别为3514%和1915%(P=01000 3),总临

床受益率(CBP)为7313%和6410%,总的中位肿瘤

进展时间(TTP)分别为613个月和316个月(P=

0

1000 0)。对初治患者,2组RR分别为40%和

23

19%(P=01003),CBP分别为7615%和6515%

(P=01023),中位TTP分别为616个月和317个月

(P=01000 0);对复治患者,2组RR分别为2319%

和815%(P=01034),CBP分别为6512%和6117%

(P=0168),中位TTP分别为517个月和312个月

(P=01000 2)。试验组的临床症状缓解率较对照组

略高,但无统计学差异(P>0105);治疗后试验组

QOL评分与对照组比较有明显提高(P=01015 5)。

在493例可评价不良反应的患者中,共有5例发生

严重不良反应死亡,其中试验组3例(3/326,

0

192%),死亡原因分别为剧烈腹痛及骨髓抑制引

起的严重感染;对照组有2例(2/167,01012%),死

亡原因为严重感染和呼吸功能衰竭,2组的死亡率

无统计学差异(P=1100),与治疗相关的其他不良

反应(包括下肢水肿、皮疹、心绞痛、心律失常、心电

图异常)发生率2组分别为5183%和4119%,无统

计学差异(P=0153)。发生率大于10%的不良反应

主要包括中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、恶心、

呕吐、便秘、脱发、疲乏、疼痛,无统计学差异。

[规格与包装]　注射剂:15 mg/3 mL/支

(214×105 U/支)

[贮藏条件]　于2～8℃避光保存和运输。有

效期暂定8个月。

[生产企业]　烟台麦得津生物工程股份有限

公司

[批准文号]　国药准字S20050088