由于肥后的龙造寺长期与毛利勾结，筑前平定之后，为讨伐龙造寺隆信，大友宗麟动员了西海道七国（筑前、筑后、肥前、肥后、丰前、丰后、伊予）五万大军，永禄十二年一月二十二日在筑后高良山吉见岳设置了本阵，包围了龙造寺的佐嘉城。其时东肥前的神代长良、马场鉴周、八户宗阳、横岳镇恒、小田镇光、姊川惟安、高木氏、筑紫氏、犬冢氏、有马氏、松浦诸豪族纷纷加入了大友军。另一方面大友军的浩大声势使得毛利元就也坐立不安，三月上旬，元就动员了山阳四国四万人，从关门海峡渡海登陆九州，而后元就亲自在长府布阵担任总指挥。

三月中旬，毛利家的两川攻落了长野氏的三岳城，开始向博多进军，此时宝满城的高桥鉴种再次叛乱响应毛利。四月六日，龙造寺隆信亲率三千骑出击，在多伏口与大友军发生激战，起初善战的龙造寺军占了上风，但后来逐渐被人数众多的大友军压倒，隆信带着必死的觉悟退回城内。然而大友方的吉弘鉴理此时在阵中却突然发病，情急之下的宗麟下令暂停佐嘉城的攻击。四月十五日，毛利军接近的消息传到宗麟阵中，宗麟立即与龙造寺讲和，而后回师筑前。

此时毛利军正在包围大友方的立花山城，在预知大友回军后，做好了迎击的布置，将主力全集中到立花山城附近：吉川元春布阵于立花山北面的水之手，小早川隆景布阵于城南山田，穴户隆家于西面下原，福原贞俊于东面的尾崎，吉见正赖陈军原上，同时吉川家臣森胁、山县、朝枝，小早川家臣椋梨、门田、小泉各自分别在立花山城周围布阵。毛利在各处也设置了壁障和矢仓等防御设施，由安艺国众熊谷信直、香川左卫门卫尉及备后国众酋崎信景、多贺山久意守备。五月三日，山穷水尽的立花山城开城投降。

五月五日，大友军主力三万人在博多集结，同时丰后国众户次玄珊、户次宗杰、佐伯惟教、田原亲贤、田原亲宏、朽纲鉴康、田北鉴重、臼杵新介、清田镇忠、毛利镇实、吉弘镇信、古泽、本城、波多野、矢部、志贺、竹田、田涉、大神、木付、一万田、野上、梅津、都甲、野原、小野、安心院、姬岛、深津、奈须、野津、馆胁诸家作为援军几乎倾巢出动，丰前、筑后、肥后国众也前来会师。

五月六日，大友方的户次鉴连攻击长尾的毛利军阵地，拉开了合战的序幕。而后从六日到十三日这七日间，两军交锋四次皆是胜负未分。十八日，毛利军四万人渡过多多良川进军到松原，此时大友家集结了户次道雪、臼杵鉴速、吉弘鉴理的一万五千人及丰筑国众二万余骑。随着道雪的法螺响起，大友军长枪队与突骑同时向前推进，首当其冲的毛利方酋崎、多贺山两队顿时陷入了危机，经两人的奋战和激励才不至于溃散，战斗进入拉锯阶段，毛利方铁炮队的高效率攻击终于使大友方出现败势，此时仍然冷静的户次道雪发现毛利方小早川队的左翼薄弱，便立即命令自己最珍爱的八百名铁炮手朝那个方向集中射击，而后道雪亲自拔刀杀向小早川队，户次诸家臣也随之一涌而上，遭受了一番猛攻之后，小早川向后败退，此时大友其它诸军也发动了全面进击，一时间军鼓与法螺大作，声势惊天动地，最终毛利全面向立花山城方向败退。此即毛利与大友最激烈的多多良滨合战。

激烈合战之后，双方在筑前各地的作战进入了胶着状态，此时老臣吉冈宗欢向宗麟献上一策，九月宗麟遂由高良山的阵地返回丰后本国。在府内，宗麟招见了亡命大友家多年的大内辉弘，向其托付了此次的奇袭计划，同时，宗麟还给予辉弘一封由足利将军发出的关于辉弘继任大内家督的认可状。同月，大内辉弘在六百名大友士兵与丰后水军若林镇兴的百艘军船护卫下从防长的吉敷郡秋穗浦登陆，随后大内遗臣纷纷加入辉弘向山口城进军的队伍，很快这支军队就达到了三千人，并在十月十二日夺回了高岭城。另一方面在出云，尼子氏遗子尼子胜久由山中鹿之介拥立，接受宗麟的援助后，集结了五千人向月山富田城进军。同一时期，大友水军在若林镇兴的指挥下多次袭击毛利的补给港与运输线，给毛利后的补给遭成了巨大危胁，毛利手下的著名将领市川经好就是在此期间与大友水军的一次海战中战死。

收到领内大乱的消息，毛利元就的表情只能用愕然一词来形容。当元就下令立花山城附近的吉川元春与小早川隆景撤退后，已是老泪纵横，大概他认识到自己时日无多，今生再难有西进九州的机会了。在一个雨雪交加的夜晚，立花山周围的毛利军以吉川元春殿后开始撤退，而撤退前夜毛利阵营内刻意将灯火点得通明，以使大友方认为营内一直有人，然而这个计谋却被大友方的情报网提前得知了，当夜大友军便追上了撤退中的毛利军，一战过后，毛利军在名岛滨到小仓津之间十余里的路上留下了三千四百九十一具尸体，值得一提的是，当晚大友方的吉弘镇信部，杀敌一百多人，表现得甚为活跃。

毛利撤退时尚有余部留守立花山城，十一月九日，城将浦宗胜、桂能登开城，宗麟为表示对元就这个老对手的尊敬，将降将送回毛利领内。同月下旬，因毛利军撤退而完全丧失斗志的高桥鉴种开城投降，而后被宗麟没收领地，移往丰前小仓，领受企救一郡。至此大友与毛利的雌雄对决以宗麟的完胜告终。随着北九州完全平定，宗麟构筑了大友家最大的版图，领有丰前、丰后、筑前、筑后、肥前、肥后及伊予半国，迎来了最鼎盛的时代。