病因((一)病原 (二)发病机制 (三)传播途径)

早期症状(临床表现 诊断)

病因

(一)病原

形态染色

白喉杆菌细长稍弯，排列不规则，常呈L、V、X、T等字形或排成栅栏状。革兰氏染色阳性;用美兰液染色菌体着色不均匀，常呈着色深的颗粒;用奈瑟氏染色菌体染成黄褐色，一端或二端染成蓝色或深蓝色颗粒，称为异染颗粒(Metachromatic granules)，是本菌形态特征之一。

培养特性

白喉杆菌为需氧菌或兼性厌氧菌，最适温度为37℃，最适PH为7.2～7.8,在含血液、血清或鸡蛋的培养基上生长良好。菌落呈灰白色、光滑、圆形凸起，在含有0.033%亚碲酸钾血清培养基上生长繁殖能吸收碲盐，并还原为金属碲，使菌落呈黑色，为本属其他棒状杆菌共同特点。且亚碲酸钾能抑制标本中其他细菌的生长，故亚碲酸钾血琼脂平板可作为棒状选择培养基。根据在此培养基上白喉杆菌落的特点及生化反应，可将白喉杆菌区分为重型(Gravis)、中间型(Intermedus)和轻型(Mitis)三型，三型白喉杆菌的分布有所不同，常随地区和年份有别，有流行病学意义。

抵抗力

对湿热的抵抗力不强，对一般消毒剂敏感。60℃经10分钟或煮沸迅速被杀死，1%石炭酸中经1分钟死亡，但对干燥、寒冷和日光的抵抗力较其他无芽孢的细菌为强，在日常物品、食品及衣服上能生存多日，本菌对青霉素和常用抗生素比较敏感。

致病性

本菌的致病物质主要是白喉毒素。白喉毒素是含有两个二硫键的多肽链，分子量为62，000。经蛋白酶水解后，可分为A和B两个片段，中间仍由二硫键联接。B片段，无酶活性，但能与宿主易感细胞表面特异性受体结合，并通过易位作用使A片段进入细胞。A片段具有酶活性，能将氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷(NAD+)水解为烟酰胺及腺嘌呤二磷酸核糖(ADPR)两部分，并催化延伸因子-2(Elongation factor-2,EF-2)与ADPR共价结合，使EF-2失去转位活性，从而中止肽-tRNA及mRNA在核糖体上由受位转移至供位，肽链不能延长，细胞蛋白质合成受阻，细胞死亡，病变产生。　仅携带β-棒状杆菌噬菌体的溶源性白喉杆菌才能产生外毒素，因为白喉毒素就是β棒状杆菌噬体毒素基因(tox+)编码的蛋白质。tox+基因的表达与菌体无机铁含量密切相关，铁含量适量时， tox+基因表达，否则不表达。

白喉杆菌尚产生一些侵袭性物质，如类似于结核杆菌的索状因子(Cord factor),能破坏细胞的线粒体膜，导致呼吸和氧化磷酸化作用受到抑制。

(二)发病机制

白喉杆菌侵袭力弱，侵入上呼吸道黏膜后，仅在表层上皮细胞内繁殖，一般不引起菌血症。当局部黏膜有损伤时，如患麻疹、猩红热、百日咳或上呼吸道感染时，白喉杆菌的侵袭力增强。在白喉杆菌的繁殖过程中产生的外毒素不但可引起局部病变，还可引起全身性中毒性病变，是致病的主要因素。此毒素有A和B两个亚单位组成，两者通过二硫键连接，B亚单位无直接的毒性，但它有一个受体结合区和一个转位区。B亚单位可以与细胞表面特异性受体(膜受体pro-hHB-EGF)结合，结合后通过转位区的介导，可输送A亚单位进入宿主胞质内(图1)。

A亚单位有毒性，可使细胞内延伸因子-2(elongation factor-2，EF-2)灭活。EF-2是肽链合成转位反应所必需的酶，因其失活后使核糖体“受位”上正在合成的肽链不能转位至核糖体“给位”,使氨基酰-tRNA无法与核糖体结合，肽链延伸反应停止，靶细胞因不能合成蛋白质而死亡，因而白喉毒素对哺乳动物的细胞有直接致死作用。细菌造成局部组织的黏膜上皮细胞坏死，血管扩张，大量纤维蛋白渗出及白细胞浸润。外毒素对细胞的强烈毒性作用更加重了局部的炎症、坏死，大量渗出的纤维蛋白与坏死细胞及白细胞、细菌等凝结在一起覆盖在破坏的黏膜表面形成本病的特殊病变，即假膜。假膜一般为灰白色，有混合感染时可呈黄色或污秽色，伴有出血时可呈黑色。开始薄，继之变厚，边缘较整齐，不易脱落，用力剥脱时可见出血点。假膜形成处及周围组织呈轻度充血肿胀。喉、气管和支气管被覆柱状上皮的部位形成的假膜与黏膜粘连不紧，易于脱落造成窒息。外毒素由局部吸收，引起全身毒血症症状。毒素吸收量可因假膜部位及范围不同而异。咽部毒素吸收量最大，扁桃体次之，喉和气管较少。假膜愈广泛，毒素吸收量也愈大，病情也愈重。毒素吸附于细胞表面时，尚可为抗毒素所中和，若已进人细胞内，则不能被抗毒素中和，故临床上强调早期足量应用抗毒素。外毒素与各组织细胞结合后可引起全身性病理变化。其中以心肌、末梢神经较著。心脏早期常扩大，心肌常有混浊肿胀及脂肪变性，以后可有多发性灶性玻璃样变，心肌坏死及单核细胞浸润,传导束也可被累及，最后可有结缔组织增生，偶见心内血栓形成。神经病变多见于周围神经，髓鞘常呈脂肪变性，神经轴亦断裂。感觉神经和运动神经均可受累，但主要为运动神经，第九和第十脑神经最易受累。受损神经很少坏死，因此白喉性麻痹几乎均可恢复。肾脏可呈混浊肿胀及肾小管上皮细胞脱落。肾上腺可有充血：退行性变或出血。肝细胞可脂肪变性，肝小叶可有中央坏死。

(三)传播途径

主要通过呼吸道飞沫传播。亦可通过被污染的手、玩具、文具、食具及手帕等传播。偶有通过污染牛奶而引起流行的报道。亦可通过破损的皮肤和粘膜受染。

早期症状

临床表现

潜伏期1～7天，一般为2～4天。根据假膜所在部位及中毒症状轻重，分为下列类型：

(一)咽白喉最常见，占发病人数的80%左右。

(1).无假膜的咽白喉 白喉流行时，部分患者仅有上呼吸道症状如咽痛，全身中毒症状较轻。咽部只有轻度炎症。扁桃体可肿大，但无假膜形成，或仅有少量纤维蛋白性渗出物，细菌培养阳性。此类患者易被误诊和漏诊。

(2).局限性咽白喉

①咽门白喉 假膜局限于腭弓、悬雍垂等处，症状较轻。

②扁桃体白喉 假膜局限于一侧或双侧扁桃体。起病徐缓，自觉症状轻和中度发热，全身不适，疲乏，食欲不振及轻度咽痛。扁桃体充血、稍肿胀，假膜初呈点状后融合成片。颌下淋巴结可肿大，微痛。

(3).中毒型咽白喉 主要由局限型及播散型转变而成。大多伴有混合感染。如不及时治疗，病死率极高。

此型表现症状：假膜多因出血而呈黑色，扁桃体及咽部高度肿胀、阻塞咽门，或有坏死而形成溃疡，具特殊腐败臭气。颈淋巴肿大，周围软组织水肿，以致颈部增粗(牛颈)。全身中毒症状严重，有高热、气促、唇紫绀、脉细而快、心律失常等。

(4).播散咽白喉 假膜由扁桃体扩展到悬雍垂、软腭、咽后壁、鼻咽部或喉头。假膜色灰白或黄白，边界清楚，周围组织红肿较重。双侧扁桃体肿大，甚至充塞咽门，导致呼吸困难。颈部淋巴结肿大、周围有水肿。

此型表现症状：全身中毒症状重，有高热、乏力、厌食、咽痛等;重症病例可引起循环衰竭。

(二)鼻白喉 此型较为少见，多见于婴幼儿。全身症状轻微或无，有鼻塞、流浆液血性鼻涕，鼻孔周围可见表皮剥脱或浅溃汤，鼻前庭可见白色假膜。

(三)喉白喉 喉白喉约占20%左右。少数为原发性，约3/4为咽白喉向下蔓延而成。原发性喉白喉由于毒素吸收少，全身中毒症状并不严重。继发性喉白喉常发生在咽白喉基础上，伴有喉白喉的临床表现，全身中毒症状严重。

但少数由于假膜延及气管、支气管，可造成程度不等的硬阻现象，症状表现为：粗糙的干咳，声音嘶哑、甚至失声，呼吸急促。严重者可出现紫绀，刀可因窒息而死亡。

(四)其他部位的白喉白喉杆菌可从侵入眼结合膜、耳、外阴部、新生儿脐带及皮肤损伤处，产生假膜及化脓性分泌物。眼、耳及外阴部白喉多为继发性。皮肤白喉在热带地区较多见，病程长，皮损往往经久不愈，愈合后可有黑色素沉着。

此型表现症状：全身中毒症状，但可发生末梢神经麻痹。

诊断

临床上疑似白喉的病人不必等待检验结果，应立即给予抗毒素和抗生素治疗。但对于白喉流行期的首例病人应做微生物学检验予以证实。

(一)直接染色镜检

用棉拭采取假膜边缘部渗出物，涂片，用奈瑟氏染色或美兰染色，镜检有无含异染颗粒的棒状杆菌。结合临床症状，可作出初步诊断。确诊必须通过细菌培养并进行毒力试验。

(二)凝固血清棉拭培养法

将沾有马或牛血清的棉拭子放在无菌试管内，经8～10磅蒸气灭菌20～30分钟，并使血清凝固，且此凝固血清棉拭采取病人咽部标本，置37℃培养8～10小时后，直接涂片镜检。此法可作为大量检查时快速培养诊断之用。

(三)培养检查

将棉试检材接种于鸡蛋斜面或Loeffer''''s血清凝固斜面培养基及亚碲酸钾平板培养基上，置37℃培养，待斜面或平板上长出典型的灰色疑菌落，挑取转种到鸡蛋呀或血清斜面进行分离培养，以供进一步形态染色或毒力试验鉴定。

(四)毒力试验

1.豚鼠试验 取体重250g 豚鼠2只，其中一只试验前12小时，由腹腔注射白喉抗毒素250～500单位，供做对照。然后对照。然后各于皮下注射48小时的培养液2ml，若于2～4天注射抗毒素的豚鼠死亡，而对照豚鼠存活，便证明所试验菌株为有毒白喉杆菌。

2.E平板试验将浸有白喉抗毒素的无菌滤纸条贴在含20%马血清的琼脂平板上，然后沿滤纸条垂直方向划线接种待测细菌，同时也接种已知产毒株和不产毒株做为对照。37℃培养48小时后，若待检菌株产生白喉外毒素，则在滤纸条和划线生长的菌苔交界外出现白色沉淀线。