中文解释

英文解释

ACTL技术背景

ACTL技术治疗机理

ACTL临床治疗流程

ACTL肿瘤治疗优势

ACTL肿瘤技术特点

ACTL临床优势

ACTL技术适应症(ACTL适用范围)

ACTL临床安全性

中文解释

全称“ AAV-DC-CTL靶向性抗肿瘤细胞免疫技术”，简称“ACTL™”或“ACTL技术”或“ACTL肿瘤细胞靶向治疗”。

英文解释

"ACTL™ Anti-Cancer Cellular Immunotherapy"

ACTL技术背景

2011年10月3日，加拿大科学家、美国医学会和美国国家科学院院士拉尔夫·斯坦曼（Steinman）教授获得2011年诺贝尔医学奖。斯坦曼获奖的原因在于他在“树突状细胞（Dendritic Cell, DC细胞）及其在适应性免疫系统方面作用的发现”。21世纪初，美国斯坦福大学医学院肿瘤中心刘勇教授在斯坦曼教授的指引下将其研究的以重组腺相关病毒(Recombinant Adeno-associated Virus, rAAV)与斯坦曼教授研究的DC细胞相结合，研发以携带某种或数种特定肿瘤相关抗原决定簇基因的重组腺相关病毒转染DC细胞，在体外刺激患者T淋巴细胞，产生特异性杀伤某种或数种肿瘤相关抗原阳性肿瘤细胞的细胞毒性T淋巴细胞（Cytotoxic Lymphocyte,CTL细胞），随后进行相关的临床试验研究，获得成功。此治疗技术称为ACTL肿瘤细胞靶向治疗技术，已获得5项国际专利保护，由此技术制备的特异性杀伤肿瘤相关抗原阳性肿瘤细胞的细胞毒性T淋巴细胞称为特异杀伤性T细胞（ACTL，A代表特异性抗原）具有高效性、靶向性（即特异性）杀伤某种或数种特定肿瘤相关抗原阳性肿瘤细胞以及PSMA 阳性的肿瘤新生血管内皮细胞的强大功能，对正常细胞无损伤作用。

ACTL肿瘤细胞靶向治疗技术临床应用的典型例子为斯坦曼教授自身晚期胰腺癌的治疗和苹果公司乔布斯晚期胰腺癌的治疗。拉尔夫·斯坦曼（Steinman）教授仅采用了此治疗技术，生存时间为4年，乔布斯联合其它治疗技术，生存时间为6年。

在斯坦福大学肿瘤中心，经过数年的临床研究，于2010年证明了ACTL特异杀伤性T细胞不仅能够直接靶向杀伤肿瘤细胞，而且可封闭肿瘤新生血管，发挥间接杀伤肿瘤细胞作用，明显提升临床疗效。此项研究成果被2010年美国肿瘤临床学会(ASCO)评为2010年度上半年肿瘤生物治疗领域最重要的突破。

在美国进行的临床研究表明，ACTL 特异杀伤性T细胞不仅有可能逆转妇科和前列腺等恶性肿瘤对抗激素治疗产生的耐药性，而且有可能逆转肿瘤细胞对易瑞沙、阿瓦斯丁等分子靶向药物治疗的耐药性。

ACTL技术治疗机理

AAV-DC-CTL™肿瘤细胞靶向治疗技术是将无致病性的野生型腺相关病毒(Adeno-associated virus,AAV) 通过基因重组技术改建为携带特定肿瘤相关抗原决定簇基因的重组腺相关病毒，感染患者的外周血单核细胞 (Monocytes. Mo)，经细胞因子诱导，单核细胞转化为具有强大抗原提呈功能的DC细胞。经此技术获得的DC细胞在体外刺激患者的T淋巴细胞，产生有效杀伤肿瘤细胞的细胞毒性T淋巴细胞(CytotoxicT lymphocytes, CTL)。所产生的CTL 具有肿瘤抗原特异性，即靶向性，仅针对某种或数种特定肿瘤相关抗原阳性的肿瘤细胞以及PSMA 阳性的肿瘤新生血管内皮细胞具有杀伤作用，对抗原阴性的细胞无任何作用。

CTL细胞是CD8+的T细胞亚群，为一种特异T细胞，对某些病毒、肿瘤细胞等具有直接杀伤作用，与自然杀伤细胞构成机体抗病毒、抗肿瘤的重要防线。CTL杀伤机制有：

①释放穿孔素，颗粒酶，裂解靶细胞。

②通过FasL介导靶细胞的凋亡。

主要作用途径 AAV-TAAs转染DC- CTL靶向性杀伤肿瘤细胞 DC刺激淋巴细胞产生CTL

应用机理：

ACTL临床治疗流程

ACTL肿瘤治疗技术的具体治疗流程

第一步：抽取肿瘤患者静脉外周血(50-150毫升)或采用血细胞分离机直接分离出外周血单个核细胞(PBMC)。

第二步：经培养，PBMC被分离为淋巴细胞和单核细胞，淋巴细胞继续培养，备用。rAAV病毒感染单核细胞，并以细胞因子诱导成熟的树突状细胞(DC)产生。将成熟的DC与淋巴细胞混合培养，使淋巴细胞诱导成为具有抗原特异性的、杀伤抗原阳性肿瘤细胞的细胞毒性T淋巴细胞(ACTL)，

最后，将被激活的ACTL细胞回输给肿瘤患者。

整个过程需要12-14天。

ACTL肿瘤治疗优势

1、创新性：获得多项欧美及国际专利。

美国专利技术，编号：5,139,941

欧洲专利技术，编号：6,153,436 6,506,600

国际专利，编号：09/634,952

2、安全性：AAV是唯一获得美国NIH及FDA认证的RG1病毒载体;不良反应小。

3、精准性：肿瘤抗原决定簇诱导CTL精确靶向杀伤肿瘤细胞。

4、高效性：AAV精确转染率高;体外培养产生的CTL可量化及质量控制;强大的靶向杀伤肿瘤细胞，疗效确切，治疗肿瘤谱广。

5、方便性： 只经过一次转染;临床治疗周期短(12-14天)。

ACTL肿瘤技术特点

ACTL肿瘤细胞靶向治疗技术在临床使用中的相对其他肿瘤治疗技术有四大特点，包括：安全性好、感染率高、逆转耐药性、大量获得ACTL特异杀伤性T细胞。具体如下：

1、安全性好

ACTL肿瘤治疗技术采用的AAV野生型腺相关病毒，是美国国立卫生院NIH和FDA允许用于基因治疗的最安全的载体，对人体无害。本技术的AAV病毒滴度高达10的14次方(FDA要求临床应用的AAV病毒滴度应高于10的11次方)，活性强，纯度高，无野生型腺相关病毒和腺病毒污染，完全符合临床治疗的要求。

2、感染效率高

本技术采用携带肿瘤抗原基因的重组腺相关病毒能够高效率地感染人树突状细胞(DC)，感染效率高达95%。传统的以蛋白或多肽感染人树突状细胞(DC)的效率在15%以下。

3、逆转耐药性

ACTL肿瘤治疗技术不仅可避免治疗的毒副作用，而且可逆转肿瘤细胞对抗激素和生物药靶向治疗产生的耐药性，这是本技术的显著特点之一。

4、大量获得ACTL特异杀伤性T细胞

ACTL肿瘤治疗技术被感染的树突状细胞在体外能够有效地激活T淋巴细胞，产生CTL，而且数量巨大，达10的9次方以上。保证临床疗效好。而传统的DC细胞试图在体内激活T淋巴细胞，产生CTL，但患者的薄弱的免疫系统微环境使得DC细胞很难在体内激活T细胞产生CTL，而且数量稀少，使疗效不佳。

ACTL临床优势

1.疗效确切

ACTL特异杀伤性T细胞治疗机理明确，具有高效率连续杀伤癌靶细胞的强大功能，临床疗效可进行影像学、血清肿瘤标志物、生活质量、生存时间等客观指标评价。

2.可逆转分子靶向药的耐药性

ACTL特异杀伤性T细胞不仅有可能逆转妇科和前列腺等恶性肿瘤对抗激素治疗产生的耐药性，而且有可能逆转肿瘤细胞对易瑞沙、阿瓦斯丁等生物靶向药物治疗的耐药性。（详见研究部分）

3.无毒副作用

ACTL特异杀伤性T细胞具有抗原特异性，即靶向性。仅针对某种或数种肿瘤相关抗原阳性的肿瘤细胞以及PSMA阳性的肿瘤新生血管内皮细胞具有杀伤作用，对正常细胞无损伤作用。

ACTL技术适应症

ACTL 肿瘤细胞靶向治疗的适应症非常广泛。肿瘤患者如符合以下条件，便可接受治疗：

1) 肿瘤组织MHC-I 类分子(HLA-I 类抗原)阳性。

2) 至少一种肿瘤相关抗原阳性(请见“肿瘤患者筛选标准”)。

3) 肝肾功能正常。

4) 无严重贫血。

5) 停止化学治疗和放射治疗，外周血白细胞数无偏低。

6) 较大的肿瘤组织已经去除。

7) 无严重的过敏症。

ACTL适用范围

ACTL特异杀伤性T细胞适用范围：

⑴早期患者术中或术后的治疗

⑵晚期患者放化疗同时治疗或放化疗后的序贯治疗

⑶晚期患者的独立治疗

ACTL专利治疗技术应用范围广泛，针对某种或数种肿瘤相关抗原阳性的肺癌、乳腺癌、大肠癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢癌、鼻咽癌、食道癌、肾癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤以及多发性骨髓瘤等恶性肿瘤进行ACTL肿瘤细胞靶向治疗。

ACTL临床安全性

经近二十年的全世界广泛研究证明腺相关病毒(AAV)是一种非致病性病毒，感染人体后，不会导致任何病理变化，这已经为医学界所公认。美国国立卫生研究院(NIH)和食品及药品管理局(FDA)宣布，AAV 是用于基因治疗的最安全的病毒载体。美国阿肯色医科大学联合美国的其它大学所进行的流行病学调查研究以及实验室研究表明，AAV 不仅无致病性，而且可抑制宫颈癌的生长，并可抑制人乳头瘤病毒，乙型肝炎病毒以及爱滋病毒等病毒的复制。