新四军在豫皖苏边区抗击国民党顽固派军队大规模进攻的自卫战斗。

1941年1月下旬，日军发起豫南战役，沿涡河西进。聚集于豫东、皖北伺机进攻新四军的10余万国民党军，在日军发动豫南战役后一度后撤，隐蔽于新黄河地区。2月上旬日军结束豫南战役，对新四军发动“扫荡”。国民党第142师、第21师、暂编第14师、第81师、第23师、骑兵第8师、骑兵第2军1个师及地方游击队总共14万余人，趁机对新四军第4师（皖南事变后八路军四纵改建制为新四军四师）和豫皖苏边抗日根据地大举进攻。新四军第4师面对四倍于己的国民党军的进攻和日军的“扫荡”，英勇抗击3个多月，阻挡了国民党军东进苏北和北上山东的企图。4月中旬，国民党第92军第142师第425团在团长陈锐霆(中共党员)率领下举行起义。后来，根据华中局指示，于5月撤入皖东北。至此，豫皖苏抗日根据地除睢杞太和萧县部分地区有共产党地方组织及武装力量继续坚持斗争外，其余地区全被国民党军占据。此次作战由于兵力过于悬殊及某些失误，新四军第4师损失较大，伤亡、失散共4000余人。