简介

疾病相关(盐皮质激素与肾脏病 盐皮质激素及其受体)

简介

盐皮质激素(mineralocorticoid)是由肾上腺皮质球状带细胞分泌的类固醇激素，主要生理作用是维持人体内水和电解质的平衡；水是人体的重要组成部分。人体内的水亦称体液。在成年男性，体液占总体重的60%，成年女性占55%。其中大约40%分布在细胞内，称为细胞内液，其余部分为细胞外液，包括血液、组织间液、脑脊液、胸腹腔液及关节腔液等。人体每日排出的尿液约1000-2000毫升，经皮肤、呼吸及大便中排水约1000毫升，带出体内产生的废物；同时也要摄入相当量的水予以补充。可以说，几乎人体内所有的生命活动都在水中进行，并通过水进行新陈代谢。因此，保持体液量的衡定及细胞内、外液的交流意义十分重大。

自然界的水都不是纯水，均含有不同量的可溶于水的物质。最常见的是电解质，它是带有正负电荷的离子(氢、钾、钠、钙、镁等阳离子，氯、磷、碳酸氢根等阴离子)及一些有机物质(蛋白质、有机酸等)，统称为溶质。细胞内液的溶质以钾离子为主，细胞外液的溶质以钠、氯离子为主。

盐皮质激素的主要生理作用是促进肾小管重吸收钠而保留水，并排泄钾。它与下丘脑分泌的抗利尿激素相互协调，共同维持体内水、电解质的平衡。盐皮质激素的保钠排钾作用也表现在唾液腺、汗腺及胃肠道。

在天然皮质激素中，醛固酮是作用最强的一种盐皮质激素。其理盐作用是等量糖皮质激素(皮质醇)的500倍。在正常生理状态下，由于糖皮质激素的分泌量很大，故在人体总的理盐效应中由糖皮质激素承担的约占45%，醛固酮也承担45%，另一种盐皮质激素脱氧皮质酮承担10%。平时每日醛固酮的分泌量很少，如因某种情况引起醛固酮分泌过多，其显著的钠水潴留及排钾效应则可引起低血钾、组织水肿、高血压。 若盐皮质激素分泌水平过低会导致水钠流失和血压降低的症状。

疾病相关

盐皮质激素与肾脏病

盐皮质激素(mineralocorticoid，Mc)是调节机体水盐代谢的重要一类激素，在人类中该类激素主要为醛固酮(aldosteronen，Aldo)。目前这类激素早已为人们所熟知，但其作用机制并未完全明了。近年来研究发现，醛固酮与高血压、脏器纤维化等病变密切相关，故有关醛固酮的多方面、多层次研究仍然方兴未艾。现在我们已经知道，不仅醛固酮及其受体的异常可引起某些肾脏病变或高血压，而且醛固酮可作为一个独立的致病因素直接参与肾脏纤维化的过程。

盐皮质激素及其受体

醛固酮主要由肾上腺皮质球状带合成及分泌，平均分泌量为100～200/zg/d，血浆浓度为0．1～l nmoI/L，主要在肝脏代谢排出。此外，心脏、血管等组织也能合成醛固酮，并以自分泌和(或)旁分泌的形式发挥作用，可能参与了局部病理、生理过程，如纤维化等。醛固酮合成原料为胆固醇，经多种细胞色素P450及短链脱氢酶的催化作用而形成，其中最为关键的限速酶为醛固酮合成酶(cYP1B2)，可催化皮质酮转变为醛固酮。cYP1B2由常染色体8q21-22中cYP1B2基因编码，该基因的转录受血管紧张素Ⅱ及血钾的调节。当血中血管紧张素Ⅱ水平升高后，即与球状带细胞上特异性I型受体结合，激活磷脂酶c，启动磷酸肌醇通路，使细胞内钙离子浓度升高，通过钙调素和钙调素激酶激活cAMP反应元件结合蛋白，后者能与醛固酮合成酶基因启动子中的cAMP反应元件相结合，进而促进醛固酮合成酶的基因转录和蛋白合成，导致醛固酮分泌增加。另外，血钾升高也能促进细胞外钙离子进入细胞内，通过上述细胞途径直接促进醛固酮分泌。ACTH对醛固酮的调节作用在生理状态下并不明显，但应激时也能通过cAMP和蛋白激酶A激活cAMP反应元件结合蛋白，促进醛固酮分泌。

醛固酮的生物作用主要由盐皮质激素受体(mineraloc·0rticoid receptor，MR)介导。类固醇激素受体属于核受体大家族，同类受体还包括视黄酸受体、甲状腺素受体及维生素D受体等。它们的基本结构很相似，均包含3个功能结构域，即活化基因转录的N端结构域、与DNA位点结合的中间结构域以及与配体结合的c端结构域。

N端的结构在不同核受体中变化很大，同源性<15%。该区是受体磷酸化的主要部位，并含有与转录活化有关的结构域，称为活化功能1区(AFl)或Taul区。N端结构域同时也是受体与其他转录因子相结合的部位。高度保守的DNA结合区是核受体家族的主要特征，其结构组成目前已经清楚。该区由66～68个氨基酸组成，含有9个位置保守的半胱氨酸。其中前8个半胱氨酸分别与两个锌原子作用，形成两个锌指结构。每个结构由12～13个氨基酸组成，间隔15～1 7个氨基酸。在靠近N端的第一个锌指结构中，其基底部c端螺旋处含有3～4个重要的氨基酸，称为P盒，主要参与靶基因上特异性DNA序列的识别并与之结合。另一个锌指结构与DNA结合的特异性较差，但能增加前者与DNA结合的亲和力，其基底部也含有5个氨基酸，称为D盒，主要提供界面以便受体与其他蛋白质结合形成二聚体。c端的配体结合区也较为保守，富含疏水序列，由200～250个氨基酸组成，形成ll～12个螺旋结构，可提供与配体结合的特异性位点。其c端具有配体诱导的转录活化功能，称为AFz区。另外，该结构域还参与受体的核内定位，并促进同形二聚体的形成。对于类固醇激素受体，此区也是与热休克蛋白结合的部位。

非活化的MR主要位于胞质中，与两分子热休克蛋白相结合。一旦醛固酮与MR结合后，即可引起受体构型发生改变，脱去热休克蛋白，形成二聚体，并激活核定位信号，使活化的受体配体复合物迅速转移至核内。随后DNA结合区暴露，锌指顶端与靶基因上磷酸基团结合，识别特异性DNA序列并与之紧密结合，通过RNA聚合酶Ⅱ直接影响基因转录；或者通过与其他转录因子的作用，间接调节基因转录，进而产生一系列醛固酮诱导蛋白发挥作用，但是受醛固酮调控的确切基因目前知之甚少。据报道在醛固酮作用的最初40 mln内，远端肾单位上皮细胞中约O．5%的基因转录可受其影响。此外，醛固酮的部分作用还可由细胞内信号传递系统介导，引起细胞内钙离子、cAMt，和cGMP等改变，快速影响靶细胞的功能。近来在人的单核细胞、猪的肝脏和肾脏等多个部位已发现有醛固酮膜结合位点，亲和系数约为0．1nmol/L，可能介导了醛固酮的快速细胞作用。已有人在猪的肝脏微粒体中分离和克隆出孕酮的膜结合蛋白，这可能是第一个类固醇激素膜受体。