| 词条 | 药物性肝硬化 |
| 释义 | § 概述 药物性肝硬化用药过程中导致的肝脏损害可致药物性肝硬化。随着新药不断出现，目前应用于临床的药物已逾万种，其中大多数药物需经肝脏代谢，药物性肝炎的发病率亦日趋增加。据文献报道，能引起黄疽的药物就有200余种，多方面产生肝损害的药物还要多。据统计，主要引起药物性肝炎的药物有以下几类；抗生素类；解热镇痛剂类；抗结核药类；神经系统疾病治疗药；消化系统疾病治疗药；麻醉药品；代谢性疾病治疗药；激素类药及其它。上述药物分别占药物性肝损害的24％一26％、5％～19％、8％～13％、9％～11％、5％～6％、6％一11％。 § 病因学 能引起不同肝损害的药物种类繁多，约200种以上，其中有非类固醇解热镇痛药物如醋氨酚、肌松药、麻醉药、抗惊厥药、抗生素、抗真菌药和抗寄生虫药、抗结核药、抗癌药和免疫抑制药、激素类药、口服降糖药、抗甲状腺素药、H2-受体阻滞剂、精神病治疗药等等。据统计，药物性肝损害的患者，约占所有药物反应病例的10%～15%，其发生率仅次于皮肤粘膜损害和药物热。 药物引起损害可分为可预测性(通常是剂量相关性)和非预测性(或特异体质，常与剂量无关)。可预测性损害可复制动物模型，常损伤到肝小叶某些特定部位，由于与剂量有关，因而称这类药物为“直接肝毒性”药物。非预测性损伤常为弥漫性，推测是药物的过敏反应，免疫机制是肝细胞损伤的直接原因。非预测性损伤不能复制相应的动物模型。 现在的观点认为：非预测性损伤是由于某些药物在生物转化过程中产生了对肝脏有毒的代谢产物，从而引起肝脏病变。由于个体的药物代谢途径和速率的差异，特别是P450活力变异，解毒机制差异等，使毒性代谢物在肝内增多，因而使某些个体易发生肝损害。 § 发病机理 药物引起肝脏损伤的机制可能为： 肝硬化腹水患者 1、药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用，这类药肝可以预知； 2、机体对药物的过敏反应或对药物特异质反应（idiosyncracy）生成的中间代谢产物的过敏反应。是机体对药物及代谢产物或对药物及代谢产物与肝内大分子共价结合的复合物产生的免疫反应。这类药肝是不可预知的。 药肝的发病机制可通过改变肝细胞膜的物理特性（粘滞度）和化学特性（胆固醇/磷脂化），抑制细胞膜上的k+，na+-atp酶、干扰肝细胞的摄取过程、破坏细胞骨架功能、在胆汁中形成不可溶性的复合物等途径直接导致肝损伤，也可选择性破坏细胞成分，与关键分子共价结合，干扰特殊代谢途径或结构过程，间接地引起肝损伤。 § 病理改变 药物可引起几种类型的肝硬化： 1、大结节性或坏死后肝硬化，通常是由药物性慢性活动性肝炎或亚急性肝坏死发展而来。 2、伴有脂肪变性的肝硬化，形态学上为小结节或大结节性。 3、胆汁性肝硬化。 4、淤血性肝硬化，由肝静脉或肝内小静脉闭塞(如6-巯基 § 临床表现 营养性不良肝硬化药物性肝炎的临床表现之一，与损肝药物的种类及引起肝病的机理不同有关。根据临床特征可以分为急性和慢性两类。急性肝细胞损害中，急性药物性肝炎最为多见，以肝细胞坏死为主时，临床表现酷似急性病毒性肝炎，常有发热、乏力、纳差、黄疸和血清转氨酶升高（正常2～30倍），alp和白蛋白受影响较小，高胆红素血症和凝血酶原时间处长与肝损严重度相关。病情较轻者，停药后短期能恢复（数周至数月），重者发生肝功能衰竭，出现进行性黄疸、出血倾向和肝性脑病，常发生死亡。 以过敏反应为主的急性药肝，常有发热、皮疹、黄疸、淋巴结肿大，伴血清转氨酶、胆红素和alp中度升高，药物接触史常较短（4周以内）。 以胆汁淤积为主的药肝，其临床与实验室表现与肝内淤胆、肝外胆道梗阻、急性胆管炎相似，有发热、黄疸、上腹痛、搔痒、右上腹压痛及肝肿大伴血清转氨酶较度升高、alp明显升高（2～10倍），结合胆红素明显升高（34～500μmol/l），胆盐，脂蛋白x、ggt及胆固醇升高，而抗线粒体抗体阴性。一般于停药后3月～3年恢复，少数出现胆管消失伴慢性进展性过程。偶而胆管损害为不可逆，进展为肝硬化。 药物引起的慢性肝炎与自身免疫慢性肝炎的临床表现相似，可以轻到无症状，而重到发生伴肝性脑病的肝功能衰竭。生化表现与慢性病毒性肝炎相同，有血清转氨酶、g-gt的升高，进展型导致肝硬化伴低蛋白血症及凝血功能障碍。 § 诊断 药物与人的关系很密切。虽然我国是以病毒性肝炎为主，但仍需排除药物性肝炎。 药物性肝炎中50%-70%是在用药后2周内发病的，80%-90%在8周内发病，故需回忆近2-3个月内服用过哪些药物。大多数药物性肝炎患者有一些过敏征象，常有发，皮疹、关节痛，血中嗜酸性粒细胞增多；并有肝内淤胆及肝细胸破坏的表现；乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎e抗原及早型、丙型、丁型、戊型肝炎病毒指标均呈阴性。医生可根据以上标准来判断。 重复用药后有同样发作史者，则更可明确。但不宜以此作试验。因有一定危险性。 § 治疗措施 1、立即停用相关或可疑药物。 2、加强营养，如高蛋白、维生素B族及维生素C。 3、保肝药物，如肝泰乐等。 4、对症治疗，如上消化道出血、腹水、肝性脑病等，应做相应治疗。 § 治疗原则 药物性肝硬化1、立即停用对肝有损害的药物。 2、一般治疗与其它原因所致的急、慢性肝炎相同，如及时休息，给予高热量、高蛋白的饮食，如有出血、肝昏迷应按出血、肝昏迷处理。 3、补充B族维生素和维生素C，有出血倾向加用维生素K。 4、尽量用有特殊治疗作用的药剂，如异烟肼引起的肝炎可用较大剂量的维生素BG静点。 5、有过敏、黄疽较深、病情严重者，可用肾上腺糖皮质激素，待病情减轻后逐渐减量。 6、胆汁淤积型的患者应用苯巴比妥与消胆胺治疗，黄疽重者可用中药茵栀黄治疗。 7、暴发性肝功能衰竭时，可按暴发性肝炎治疗，可用人工肝透析或换血疗法。 § 注意问题 肝脏是人体代谢的中心，几乎所有进入身体的物质都要经过肝脏的代谢，因此，用药多，肝脏负担和损害机会就增加。有些专家认为，我们的概念似乎不应除外任何药物引起肝损害的可能，因而建议： 1、有轻微肝损害的患者，最好不用药，其中包括非重型的病毒性肝炎，这类患者可自行恢复，非特效药物不但对肝脏无益，且会有不利影响。 2、少用药，对病情较重的肝病，非用药不可，宜选用有效的药，以最小剂量和最短的用药时间。 3、有计划地试用药，对于肝病虽无特效药物，但对新发现的据传有效的药，未尝不可一试；试用期间应密切观察疗效和不良反应。通常可考虑4～6周为1个疗程。•对性能、疗效尚未确定的药，连续用药数月、甚至1年未见疗效，仍继续用药，殊不可取 § 致病药物 许多药物都通过肝脏代谢，药物引起肝能障碍者比较多见，因此有些产品在说明书上都说明患有肝脏疾病者慎用或禁用。近年又相继报道， 一些过去认为对肝脏无明显影响的药物，在特殊情况下也可发生严重的甚至致死性肝损伤。药源性肝功能障碍不少是在偶然化验时发现的，其劝重程序有较大区别，有的不存在任何自觉症状，仅化验有轻度肝功能异常；有的可出现发热、黄疸等临床症状；也有的突然因肝功能衰竭而死亡。一般把源于药物并具有类似病毒性肝炎症状的肝炎称为药源性肝炎，药源性肝炎并无牧民性诊断方法，当使用某种药物后出现肝功能异常，一旦停药迅速恢复，同时不存在可引起肝功能障碍的药物外原因时，即可诊断。近年所发现的药源性 肝炎有的属于过去认为对肝脏无明显影响的药，有的属于新推出的药物，对此都必须引起重视。 扑热息痛：在解热镇痛药物中，目前认为首选药物应是扑热息痛，因为它的副作用小，疗效好。但人们也发现，通过中毒机制损伤肝脏，它又具有代表性。服用扑热息痛后90％的药物在肝脏与葡萄糖醛结俣后排出体外，其余10％经药酶细胞色素p450催化后生成代谢产物乙酰对苯醌，此物质对肝组织具有较强毒性，但生成后经谷胱甘肽转移酶作用， 迅速和谷胱甘肽结合而失去毒性，因此每日用量不超过2克是安全的。但是如服用过多，可使体内谷胱甘肽耗竭，有毒产物不能被解毒，便与肝细胞蛋白结合而引起肝细胞坏死，正常人一次服用10克即可引起范围肝组织球 ，甚至肝功能衰。但在特殊情况下，即使服用6克左右也可引起同样后果。这种特殊情况包括饮酒 （一次性大量饮酒或经常饮酒）、严重营养不良者，因为这些人体内光甘肽严重不中，不能有效地发挥解毒作用，即可导致肝组织坏死。因此严重营养不良的人或正常人饮酒前后都不要服用扑热息痛。 非甾体消炎镇痛药：此类药物可引起胃粘膜损伤是人所共知的，但也可能成为引起肝功能障碍的原因。如常用的双氯灭痛在体内的中间代谢产物可与肝细胞蛋白质结合，从而获得抗原性，然后通过变态反应机制而导致肝组织损伤。硫 乙酸同样也可因变态反应而引起肝功能出现障碍。 氟甲酰胺：为雄激素受体拮抗剂，具有抗雄腺激素作用，主要用于治疗前列腺癌。由于本药可抑制线粒体呼吸和影响三磷酸苷生成而导致肝细胞损伤。由氟甲酰胺引起严重药源性肝炎，许多国家均有报道。1996年美国《泌尿科杂志》报道，经五年观察，应用此药导致肝球死而有20人死亡。一般在用药后平均约3个月出现症状，有广泛肝细胞坏死。 口服降糖药：90年代后期推出的提高对胰岛素敏感性的胰岛素抵抗改善药曲格列酮，有报道可引起肝功能障碍，一般给药1－6个月之间，特别是用药3个月以上比较多见。a－甘糖酶阻滞剂阿卡波糖最近也有引起肝功能障碍的报道，因此应用本药要密切注视肝功能变化。 另外，吸入麻醉药氟烷，应用广泛的中药方剂小柴胡汤，均有引起严重药源性肝炎的报道。 § 影响因素 1、药物剂量：一般对肝细胞有直接毒性的药物，剂量越大，肝损害越严重。 2、应用期限：有些药物引起肝损害与用药持续时间有关，如异烟肼引起的肝损害多在用药3个月以上发生。 3、年龄：一般老年人易发生药物肝毒性，主要原因是，肝细胞内微粒体酶系统的活性降低，对某些药物的代谢能力降低。老年人常采用多种药物合用，药物彼此干扰。有些药物主要经肾排出，老年人的肾小球滤过作用常减退，肾排泄减少，除造成药物的血液浓度增高外，尚可出现代偿性胆汁排出量增加。此外还有许多目前尚不明了的影响因素也可使老年人较易发生药物性肝毒性。 4、性别：特异性主态反应性引起的药物性肝损害多见于女性。 5、营养状态：营养缺乏，尢其是蛋白质缺乏，可使肝内具有保护作用的分子，如谷胱甘肽减少，增加机体对药物肝毒性的易感性。 6、肝脏的原有疾病：如肝硬变患者对许多药物的代谢作用均降低，以致于药物易蓄积在肝内蒙古自治区，造成肝损害。肝功能严重损害的肝病患者，往往对一般剂量的镇静药（如吗啡类药物）特别敏感，甚至可诱发肝性脑病。 § 预防 药物性肝炎重在预防，应注意下列各点： 1、每个患者在药物治疗期间，特别是用新药治疗时，要注意监视各种药物的不良反，并定期测定血、尿常规和肝、肾功能。 2、对既往有药物过敏史或过敏体质的患者，用药时应特别注意。 3、对肝、肾病患者，新生儿和营养障碍者，药物的使用剂量应审慎。 4、一旦出现肝功能异常或黄疸，应终止治疗。 5、对有药物性肝损害史者，应避免再服相同或化学结构相似的药物。[1] |
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