| 词条 | 肾上腺糖皮质激素 |
| 释义 | § 肾上腺糖皮质激素 【化学结构及构效关系】 肾上腺皮质激素的基本结构为甾核，构效关系非常密切：①C3的酮基、C20的羰基及C4-5的双键是保持生理功能所必需；②糖皮质激素的C17上有-OH；C11上有=O或-OH；③盐皮质激素的C17上无-OH；C11上无=O或有O与C18相联；④C1～2为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱；⑤C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱。为了提高皮质激素的临床疗效，曾对它们的结构进行改造并获得多种新型药物。 糖皮质激素作用广泛而复杂，且随剂量不同而异。生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程，超生理剂量的糖皮质激素则还有抗炎、抗免疫等药理作用。具有调节糖、脂肪、和蛋白质的生物合成和代谢的作用，还具有抗炎作用，称其为“糖皮质激素”是因为其调节糖类代谢的活性最早为人们所认识。 § 【生理效应】 1.糖代谢 糖皮质激素能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖，其机制为：促进糖原异生；减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程；减少机体组织对葡萄糖的利用。 2.蛋白质代谢 促进淋巴和皮肤等的蛋白质分解，抑制蛋白质的合成，久用可致生长减慢、肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等。 3.脂肪代谢 促进脂肪分解，抑制其合成。久用能增高血胆固醇含量，并激活四肢皮下的脂酶，使四肢脂肪减少，还使脂肪重新分布于面部、胸、背及臀部，形成满月脸和向心性肥胖。 4.水和电解质代谢 也有较弱的盐皮质激素的作用，能潴钠排钾。增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿素，故可利尿。过多时还可引起低血钙，长期应用可致骨质脱钙。 § 【药理作用】 1.抗炎作用 糖皮质激素有强大的抗炎作用，能对抗各种原因如物理、化学、生理、免疫等所引起的炎症。在炎症早期可减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，从而改善红、肿、热、痛等症状；在后期可抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止糖连及瘢痕形成，减轻后遗症。但必须注意，炎症反应是机体的一种防御功能，炎症后期的反应更是组织修复的重要过程。因此，糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低机体的防御功能，可致感染扩散、阻碍创口愈合。 皮质激素抗炎作用的基本机制在于糖皮质激素（GCS）与靶细胞浆内的糖皮质激素受体（G-R）相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。糖皮质激素的靶细胞广泛分布于肝、肺、脑、骨、胃肠平滑肌、骨骼肌、淋巴组织、成纤维细胞、胸腺等处。各类细胞中受体的密度也各不相同。 G-R由约800个氨基酸构成。其C端与GCS结合；其中央有两个锌指（zinc finger），各结合4个半胱氨酸；其N端的功能区τ1涉及与DNA结合后的转录性基因转移活化以及与其他转录因子的结合，人的G-R的结合功能区中还有τ2，它对受体进入核内有重要作用。 未活化的G-R与一大分子（约30kDa）蛋白质复合物相结合，该复合物含有两个热休克蛋白90（heat shock protein 90，Hsp 90），其C端与受体相结合；该复合物可能还结合有其他蛋白，如抑制性蛋白等。一旦GCS与G-R结合，Hsp 90被解离，则被活化的GCS-G-R复合物迅速进入核内，进而与靶的基因的启动子（promoter）序列的糖皮质激素反应成分（glucocorticoid response element，GRE）或负性糖皮质激素反应成分（negative glucocorticoid respones element，nGRE）相结合，相应地引起转录增加或减少，继而通过mR-NA影响介质蛋白合成。 GCS可通过增加或减少基因转录而抑制炎症过程的某些环节，如对细胞因子、炎症介质及一氧化氮合成酶等的影响等。 细胞因子（cytokine）在慢性炎症起到重要作用。它们能促进血管内皮细胞粘附白细胞，进而使其从血液渗出到炎性部位，并能使内皮细胞、嗜中性白细胞及区噬细胞活化，还能使血管通透性增加、刺激成纤维细胞增生以及刺激淋巴细胞增殖与分化。GCS通过与G-R结合-nGRE的相互作用而抑制了一些与慢性炎症有关的细胞因子白介素1（IL-1）、肿瘤坏死因子α（TNFα）、巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、白介素3（IL-3）、白介素4（IL-4）、白介素5（IL-5）、白介素6（IL-6）及白介素8（IL-8）等的转录，而强烈地抑制细胞因子介导的炎症。也有证据表明GCS可增加mRNA的断裂而使IL-1、IL-3及GM-CSF减少。GCS也可通过抑制IL-2受体的合成，或通过将活化转录因子活化蛋白-1（activator protein-1，AP-1）等的活化调节逆转，或通过直接与AP-1相互作用，而对抗细胞因子的效应。 炎症介质，如白三烯（LT）、前列腺素（PG）等，前者有较强的白细胞趋化作用和增加血管通透性的作用，后者可引起红、肿、热、痛等炎症反应。GCS可通过增加脂皮素（lipocortin-1）的合成及释放而抑制脂质介质白三烯（LT）、前列腺素（PG）及血小板活化因子（PAF）的生成，因为脂皮素（37kDa）可抑制脂质生成所必需的磷脂酶A2（PLA2）。皮质激素还可以诱导血管紧张素转化酶（ACE）而降解缓激肽（可引起血管舒张和致痛），产生抗炎作用。 GCS可抑制巨噬细胞中一氧化氮合酶（NO synthase，NOS）而发挥抗炎作用，因为各种细胞因子均可诱导NOS，使NO生成增多而增加炎性部位的血浆渗出，水肿形成及组织损伤，加重炎症症状。 2.免疫抑制作用（详见第五十章）对免疫过程的许多环节均有抑制作用。首先抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理。其次，对敏感动物由于淋巴细胞的破坏和解体，使血中淋巴细胞迅速减少；糖皮质激素对人也引起暂时性淋巴细胞减少，其原因可能与淋巴细胞移行至血液以外的组织有关，而不是淋巴细胞溶解所致。动物实验指出，小剂量主要抑制细胞免疫；大剂量则能抑制由B细胞转化成浆细胞的过程，使抗体生成减少，干扰体液免疫，原因可能与其选择性地作用于T细胞亚群，特别是增强了T。抑制B细胞的作用有关。但在人体迄未证实糖皮质激素在治疗剂量时能抑制抗体产生。 3.抗休克 超大剂量的皮质激素类药物已广泛用于各种严重休克，特别是中毒性休克的治疗，对其评价虽尚有争论，但一般认为其作用与下列因素有关：①扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩；②降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态；③稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（myocardio-depressant factor，MDF）的形成。④提高机体对细菌内毒素的耐受力。保护动物耐受脑膜炎双球菌、大肠杆菌等内毒素致死量数倍至数十倍。 § 4.其他作用 （1）血液与造血系统 皮质激素能刺激骨髓造血机能，使红细胞和血红蛋白含量增加，大剂量可使血小板增多并提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间；促使中性白细胞数增多，但却降低其游走、吞噬、消化及糖酵解等功能，因而减弱对炎症区的浸润与吞噬活动。对淋巴组织也有明显影响，在肾上腺皮质功能减退者，淋巴组织增生，淋巴细胞增多；而在肾上腺皮质功能亢进者，淋巴细胞减少，淋巴组织萎缩。 （2）中枢神经系统 能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、激动、失眠等，偶可诱发精神失常。大剂量对儿童能致惊厥。 （3）消化系统 糖皮质激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化，但大剂量应用可诱发或加重溃疡病。 【体内过程】 口服、注射均可吸收。口服可的松或氢化可的松后1～2小时血药浓度可达高峰。一次给药作用持续8～12小时。 氢化可的松在血浆中（浓度小于25μg%时）约有90%以上与血浆蛋白结合，其中77%与皮质激素转运蛋白（transcortin，corticosteroid binding globulin，CBG）结合，CBG在血浆中含量少，虽亲和力大（3×10-7mol/L），但结合容量仍小；另有15%与白蛋白结合，其血浆含量高，结合量大。CBG在肝中合成，雌激素可促进其合成，妊娠期间或雌激素治疗时，血中CBG浓度增高而游离的氢化可的松减少，但通过反馈调节，可使游离型者恢复正常水平。肝、肾病时CBG合成减少，可使游离型增多。 吸收后，在肝分布较多。主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由尿排出。 氢化可的松的血浆t1/2为80～144分钟，但在2～8小时后仍具有生物活性，剂量大或肝、肾功能不全者可使t1/2延长；甲状腺功能亢进时，肝灭活皮质激素加速，使t1/2缩短。泼尼松龙因不易被灭活，t1/2可达200分钟。 可的松和泼尼松在肝内分别转化为氢化可的松和泼尼松龙而生效，故严重肝功能不全的病人只宜应用氢化可的松或泼尼松龙。与肝微粒体酶诱导剂如苯巴比妥、苯妥英钠等合用时需加大皮质激素的用量。 【临床应用】 1.替代疗法 用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症（包括肾上腺危象）、脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后作替代疗法。 § 2.严重感染或炎症 （1）严重急性感染，如中毒性菌痢、暴发型流行性脑膜炎、中毒性肺炎、重症伤寒、急性粟粒性肺结核、猩红热及败血症等，在应用有效的抗菌药物治疗感染的同时，可用皮质激素作辅助治疗，但对其疗效尚有不同看法。病毒性感染一般不用激素，因用后可减低机体的防御能力反使感染扩散而加剧。但对严重传染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹和乙型脑炎等，也有缓解症状的作用。 （2）防止某些炎症后遗症，如结核性脑膜炎、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎、睾丸炎以及烧伤后疤痕挛缩等，早期应用皮质激素可防止后遗症发生。对虹膜炎、角膜炎、视网膜炎和视神经炎等非特异性眼炎，应用后也可迅速消炎止痛、防止角膜混浊和疤痕粘连的发生。 3.自身免疫性疾病及过敏性疾病 （1）自身免疫性疾病风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、结节性动脉周围炎、皮肌炎、自身免疫性贫血和肾病综合征等应用皮质激素后可缓解症状。一般采用综合疗法，不宜单用，以免引起不良反应。异体器官移植手术后所产生的排异反应也可应用皮质激素。 （2）过敏性疾病荨麻疹、枯草热、血清热、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、支气管哮喘和过敏性休克等，应以肾上腺受体激动药和抗组胺药治疗，病情严 重或无效时，也可应用皮质激素辅助治疗，使能抑制原-杭体反应反致的组织损害和炎症过程。 4.抗休克治疗 感染中毒性休克时，在有效的抗菌药物治疗下，可及早、短时间突击使用大剂量皮质激素，见效后即停药；对过敏性休克，皮质激素为次选药，可与首选药肾上腺素合用；对心原性休克，须结合病因治疗；对低血容量性休克，在补液补电解质或输血后效果不佳者，可合用超大剂量的皮质激素。 5.血液病 可用于急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等的治疗，但停药后易复发。 6.局部应用 对接触性皮炎、湿疹、肛门搔痒、牛皮癣等都有疗效。宜用氢化可的松、泼尼松龙或氟轻松。对天疱疮及剥脱性皮炎等严重病例仍需全身用药。 【不良反应】 1.长期大量应用引起的不良反应 （1）类肾上腺皮质功能亢进综合征 因物质代谢和水盐代谢紊乱所致，如满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、痤疮、多毛、浮肿、低血钾、高血压、糖尿等。停药后可自行消退，必要时采取对症治疗，如应用降压药、降糖药、氯化钾、低盐、低糖、高蛋白饮食等。 （2）诱发或加重感染 因皮质激素抑制机体防御功能所致。长期应用常可诱发感染或使体内潜在病灶扩散，特别是在原有疾病已使抵抗力降低如肾病综合征者更易产生。还可使原来静止的结核病灶扩散、恶化。故结核病患者必要时应并用抗结核药。 （3）消化系统并发症 使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，抑制胃粘液分泌，降低胃肠粘膜的抵抗力，故可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至造成消化道出血或穿孔。对少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。 （4）心血管系统并发症 长期应用可引起高血压和动脉粥样硬化。 （5）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等与激素促进蛋白质分解、抑制其合成及增加钙、磷排泄有关。骨质疏松多见于儿童、老人和绝经妇女，严重者可有自发性骨折。因抑制生长素分泌和造成负氮平衡，还可影响生长发育。对孕妇偶可引起畸胎。 （6）其他 精神失常。有精神病或癫痫病史者禁用或慎用。 § 2.停药反应 （1）长期应用尤其是连日给药的病人，减量过快或突然停药时，由于皮质激素的反馈性抑制脑垂体前叶对ACTH的分泌，可引起肾上腺皮质萎缩和机能不全。多数病人可无表现。肾上腺皮质功能恢复的时间与剂量、用药期限和个体差异有关。停用激素后垂体分泌ACTH的功能需经3～5个月才恢复；肾上腺皮质对ACTH起反应机能的恢复约需6～9个月或更久。因此不可骤然停药。停药后也有少数患者遇到严重应激情况如感染、创伤、手术时可发生肾上腺危象，如恶心、呕吐、乏力、低血压、休克等，需及时抢救。这种皮质功能不全需半年甚至1～2年才能恢复。 （2）反跳现象 因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。常需加大剂量再行治疗，待症状缓解后再逐渐减量、停药。 【禁忌证】曾患或现患严重精神病和癫痫，活动性消化性溃疡病，新近胃肠吻合术，骨折，创伤修复期，角膜溃疡，肾上腺皮质功能亢进症，严重高血压，糖尿病、孕妇，抗菌药不能控制的感染如水痘、霉菌感染等都是皮质激素的禁忌证。当适应证与禁忌证同时并存时，应全面分析，权衡利弊，慎重决定。一般说，病情危重的适应证，虽有禁忌证存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量。 【用法及疗程】宜根据病人、病情、药物的作用和不良反应特点确定制剂、剂量、用药方法及疗程： 1.大剂量突击疗法 用于严重中毒性感染及各种休克。氢化可的松首次剂量可静脉滴注200～300mg，一日量可达1g以上，疗程不超过3天。对于休克有人主张用超大剂量，每次静脉注射1g，一日4～6次。 2.一般剂量长期疗法 用于结缔组织病、肾病综合征、顽固性支气管哮喘、中心性视网膜炎、各种恶性淋巴瘤、淋巴细胞性白血病等。一般开始时用泼尼松口服10～20mg或相应剂量的其他皮质激素制剂，每日3次，产生临床疗效后，逐渐减量至最小维持量，持续数月。 3.小剂量替代疗法 用于垂体前叶功能减退、阿狄森病及肾上腺皮质次全切除术后。一般维持量，可的松每日12.5～25mg，或氢化可的松每日10～20mg。 4.隔日疗法 皮质激素的分泌具有昼夜节律性，每日上午8～10时为分泌高潮（约450nmol/L），随后逐渐下降（下午4时约110nmol/L），午夜12时为低潮，这是由ACTH昼夜节律所引起。临床用药可随这种节律进行，即长期疗法中对某些慢性病采用隔日一次给药法，将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予，此时正值激素正常分泌高峰，对肾上腺皮质功能的抑制较小。实践证明，外源性皮质激素类药物对垂体-肾上腺皮质轴的抑制性影响，在早晨最小，午夜抑制最大，隔日服药以用泼尼松、泼尼松龙等中效制剂较好。 附：皮质激素与风湿免疫性疾病的治疗 肾上腺皮质激素应用于临床已半个世纪。从我国的调查显示类风湿关节炎患者过去服用过和（或）现在仍服用激素的患者，达50％～70％。长期服用数年，甚至达十数年者大有人在。所以有必要进一步提高对皮质激素的认识。 首先，不能认为激素是一"万能"药。 1、免疫的抑制作用：人注射激素后，淋巴细胞暂时减少，是由于淋巴细胞再分布的结果。动物实验中有些显示免疫抑制作用所需的激素浓度，在人身上不可能达到。激素对体液（抗体）免疫的抑制作用 并非很强。 2、激素的药理作用因剂量不同而不完全相同。目前对类风湿关节炎国际上倡导的用小剂量激素，如每日小于7.5mg，其主要作用是抗炎，而非抑制T细胞。 激素 对已形成的关节炎无有效的影响。 3、临床证实激素长期使用对类风湿关节炎骨质破坏的效果不明显，而白内障及骨折发生率则明显增高。结节性多动脉炎及韦格纳肉芽肿等，激素也只能起有限的作用，而真正控制病情，明显提高五年生存率，甚至使某些患者长期缓解或治愈，仍有赖于加用环磷酰胺。对狼疮肾炎亦相似。细胞毒性免疫抑制剂不只可更好控制病情，且可有助减少缴素的用量。 激素有益的作用受剂量的影响，但激素长期大量使用则有许多副作用。所以激素是一双刃剑，有利也有弊。 4、小剂量激素的应用 ：目前对小剂量激素短期应用治疗类风湿关节炎，作为用慢作用药未起效前的一个过渡措施，特别是非甾类抗炎药效果不佳时，不存在争议，但剂量一般不超过7.5mg，早晨一次服用。但长期小剂量激素即使可减少一些副作用，但白内障、青光眼、糖尿病、痤疮、多毛、紫癜、皮萎缩、骨脱钙（以敏感方法检测）仍可发生。 总上所述，以下原则可为临床工作者参考： （1）激素需用大量时，不迟疑地可用大量，如狼疮脑病。甲泼尼松龙1000mg静脉冲击治疗亦可。为类风湿关节炎血管炎如下肢溃疡、快速进展性肺间质纤维化、冠状动脉炎、"恶性"高热中毒症状重……等，主张每日给泼尼松40～120mg，以尽快抑制炎症。 （2）激素不需用大量时，目的性明确即该用小量。例如为类风湿关节炎作为慢作用药尚未起效前之过渡措施，或非 甾体类抗炎药疗效不满意时的短期措施，都不需用大量。 （3）激素能短期使用者，尽量不长期使用。例如类风湿关节炎严重的关节炎暴发，日用泼尼松60mg亦无不可，但只能短期使用，不宜长期延续。 （4）需激素长期使用者，多数开始用大量，以后渐减量至维持量。病情活动时每日3次服用，病情稳定后宜过渡至每日一次服用，再以后过渡至隔日服用（如泼尼松每日7.5mg维持，过渡至隔日服用15mg），以减少激素的副作用。 （5）需激素长期使用者，应注意是否应与其他药并用，如狼疮肾炎、给节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿、硬皮病、多发性肌炎……都需与细胞毒性免疫抑制药并用。 （6）类风湿关节炎有主张小量激素长期服用与慢作用药并用者， 但应权衡利弊。 （7）关节内注射激素可用长效制剂，如己曲安奈德（氟羟强的松龙，triamcinolone bexacetonide）等，但多用于复发时关节炎只限于少数几个关节时，且注射间隔不宜太近，次数不宜太多。 （8）长期小量激素如用于类风湿关节炎，应给予"建骨"治疗，如绝经期和绝经后妇女用雌激素代替治疗（用或不用孕激素）。预防措施还包括补钙（乳酸钙或葡萄糠酸钙或拘橼酸钙或碳酸钙，每日1.0g）和补充维生素 D（每周5000IU），骨化三醇（calcitriol）每日 0.5～1.0ug，效果最好，但甚昂贵。 （9）地塞米松较之泼尼松无特别优越性，但似更易发生骨缺血性坏死（有报告短期使用也可发生），不宜广泛采用。 |
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