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词条 胰岛B细胞瘤
释义

§ 临床表现

本病患者血糖下降的速度很缓慢,故起病较缓,主要为反复发作性低血糖症,大多见于清晨早餐前,少数也可见于午饭,晚饭前。饥饿,劳累,精神刺激,饮酒,月经来潮,发热等可诱发低血糖症,由轻渐重,由偶发至频发,从一年仅一、二次发作渐渐增加至一日数次发作。发作时间长短不一,最短暂者仅3~5分钟,历时长久者可连续数日。低血糖症的典型表现为whipple三联征:

①有低血糖的症状和体症;

②血浆葡萄糖<2.5mmol/L(45mg/dl);

③服糖后症状很快减轻或消失。

本病患者发作时血糖低于正常,但临床表现与血糖浓度未必成正比。初发者血糖未降至3.3mmol/L(60mg/dl)以下即出现低血糖症,久病者血糖降至1.1mmol/L(20mg/dl)仍无临床症状。一般认为,临床表现与血糖下降的速度、程度、时间等有关,与病人的年龄及机体反应性关系较密切。如血糖下降缓慢,患者对低血糖敏感差,虽血糖已在2.5mmol/L以下,病人可以无交感神经兴奋症状,而逐渐出现精神错乱,行为异常,嗜睡,昏睡以致昏迷。

本病的临床症状可归纳为:

①交感神经兴奋和肾上腺素增多;

②意识障碍;

③精神异常;

④颞叶癫痫四个类型。

早期轻症大多以植物神经尤其是交感神经兴奋为主;有心悸,软弱无力,饥饿感,出汗,震颤,面色苍白及呕吐作恶等表现;较重者常呈中枢神经缺糖症群,有意识朦胧,昏睡,昏迷,抽搐,精神失常,木僵,肢体瘫痪,锥体束征阳性等。其中以意识障碍最多(占95%以上);其次为抽搐及精神异常。因而本病易误诊为神经及精神疾患。患者为了预防发病常多食,以致多数患者偏胖,久病多发后常影响智力及记忆力,定向力等。癌肿病人低血糖症更严重,常伴以肝肿大,消瘦,腹块,腹痛,腹泻等。多发性内分泌腺瘤(I型)患者伴有甲状旁腺功能亢进症,垂体瘤,亦可伴有肾上腺皮质腺瘤或增生,甲状腺腺瘤等。有的病例伴胰岛非B细胞瘤,如胃泌素瘤等。此外,此组病人有的有糖尿病家族史,有的患者可伴有糖尿病。

§ 病理说明

几乎所有胰岛素瘤位于胰腺实质内,异位瘤往往靠近胰腺,但很罕见。据国外Stefanini等报告及综述世界文献中951例资料,此组肿瘤均匀分布于胰头,体及尾部。国内所见,大致与国外相似。肿瘤直径从0.5cm至>0.5cm,其中87%为0.5~5cm,国内报道最小肿瘤仅0.2cm,大多患者(约65%)肿瘤直径小于1.5cm,肿瘤大多呈灰白色或紫红色,边界清楚但大多无包膜,质较正常胰组织为软,表面不平,血供丰富,瘤体小,位置隐蔽,手术时难以发现,尤其是胰头和钩突部的肿瘤。如肿瘤大并有钙化则提示恶性可能,恶性肿瘤发现时多已淋巴结转移,肝转移最多见,其次为肺和骨转移。肿瘤组织切面上呈结缔组织多寡不一,内分泌细胞组织中有小管样组织,有时呈淀粉样变,瘤细胞中含小圆胶体,与其他分泌肽类的瘤细胞不易区别。近年来发现,在胰岛B细胞瘤中,除了胰岛素外,还含有胰升糖素,胃泌素,胰多肽,生长抑素等多种肽类物质,电镜下瘤细胞大致可分为四类,典型B细胞中含典型B颗粒,分泌胰岛素最多,约占瘤细胞的半数;其次为部分典型B细胞,部分不典型B细胞,其中含A、D细胞颗粒,分泌胰岛素较少;第三类为不典型细胞,分泌胰岛素更少,但胰岛素原较多;第四类几乎无颗粒,系癌肿样细胞,但亚微结构示高功能活动,其分泌物可能主要为胰岛素原或其类似物(但有报道用萤光抗体法并未证明这一点)。总之,肿瘤细胞的形态和分泌功能与分化程度有关,分化愈成熟者分泌胰岛素愈多,愈不成熟者愈少,且同时有其他分泌可能。镜下癌细胞排列呈索状或腺样,较小,胞浆透明而核染色较深,呈方形或多角形,细胞形态不一,核分裂常见,且有软组织浸润。胰岛B细胞增生有弥漫性及结节状两种,有时伴微小腺瘤。多发性内分泌腺瘤者有甲状旁腺,垂体,肾上腺,甲状腺腺瘤的各种组合,尤以前三者为多见。

§ 诊断说明

本病由于神经精神症状明显,常被误诊为精神病,癫痫,脑血管意外,脑瘤等。因此,诊断低血糖的关键在于对此情况提高警惕。本病患者在低血糖时,如胰岛素的分泌不减少,血浆葡萄糖在2.5mmol/L(45mg/dl)以下,而血浆胰岛素水平>10μu/ml者应考虑胰岛素瘤。但须与其他引起高胰岛素血症的因素加以鉴别。为了明确病因须深入检查,特别是鉴别B细胞瘤(或增生)与功能性原因不明性低血糖症,临床上有时有困难。胰外肿瘤有时也不易鉴别,肝源性者大多有肝病及肝功能损害等佐证,内分泌源者有相应特殊症群可助分析。鉴别诊断除详细分析病情外,须作下列检查作为诊断依据。

空腹及发作时血糖

本病患者空腹及发作时血糖80%~90%在低血糖标准范围内(<2.5mmol/L),但尚有少数可在3.3mmol/L(60mg/dl)以上,因此,有时必须连续测定5日以上的空腹血糖(或延长饥饿时间4小时),方能肯定有否空腹期低血糖症存在。如多次血糖在2.5mmol/L(45mg/dl)以下,则对本病诊断意义较大。

口服葡萄糖耐量试验(OGTT)

本病患者约有半数服糖后呈典型低平曲线。服糖后一小时呈早期低血糖症者约11.1%(本院34例患者的分析资料),但不少患者曲线属正常型或耐量减退型。患者之糖耐量典线的多形性可能与下列因素有关:①肿瘤分泌胰岛素的量;②分泌胰岛素呈持续性还是间歇性;③肿瘤组织分泌胰岛素的自主程度;④瘤外正常胰岛B细胞功能是否受到抑制。因此,在作口服糖耐量试验同时应测定血浆胰岛素,并延长至服糖后4小时。尽管OGTT对于本病之诊断价值并不很大,但对于低血糖症的鉴别诊断具有一定的意义(图1419)。有些正常人在进行OGTT时,血浆胰岛素水平正常,但也可出现低平曲线。

血浆胰岛素及胰岛素原测定

正常空腹静脉血浆胰岛素浓度为5~15μu/ml(本院放免法),文献报告一般在5~20μu/ml,很少超过30μu/ml。患者胰岛素分泌呈自主性,血浆浓度常高于正常。但高胰岛素血症亦见于肥胖症,妊娠后期等情况而无低血糖症者,故认为计算胰岛素释放指数对本病诊断价值较高。血浆胰岛素(IRI,空腹)与同时测定的血糖(G)之比值IRI/G(mg/dl)称胰岛素释放指数。Fazans认为正常人此比值<0.3,如>0.3为异常。肥胖者,如血糖<3.3mmol/L(60mg/dl),比值>0.3亦为异常。Foster及Rubenstein认为正常人大多<0.4,胰岛素瘤者>0.4,且常在1.0以上。此外,还可计算修正指数:血浆胰岛素×100/血浆葡萄糖-30mg/dl,如<50μu/mg为正常,>85μu/mg提示本病。功能性低血糖症多为正常。正常人胰岛素原占IRI的15%以下,本病患者血中IRI有25%~100%为胰岛素原或其裂解产物之一。

C肽测定

正常人空腹血清C肽为1.0±0.23ng/ml,24小时尿C肽为364.0μg,本病患者高于正常。

刺激试验

1.葡萄糖刺激胰岛素释放试验(行4hOGTT同时测定胰岛素)如胰岛素高峰超过150μu/ml为阳性。

2.D860刺激试验 空腹口服2gD860(与2gNaHCO3同服)后每半至1h测定血糖及胰岛素,下列结果均为阳性:①血糖最低值为基值的35%以下(即下降>65%);②绝对值<1.66mmol/L;③低血糖持续180分钟;④血浆胰岛素峰值>120μu/ml。本试验亦可作D8601g静脉法,将D8601g溶于20m蒸馏水中,于2分钟内静注完毕,每5分钟取血一次,共三次。阳性结果同上。此试验只有60%的病人呈现阳性反应,且有假阳性(肝病或肥胖症),目前临床已少用。

3.胰高糖素试验 静脉注射1mg胰升血糖素,然后每5分钟采血一次,共3次。若有一次血浆胰岛素水平>135μu/ml,应考虑本病的诊断。但阳性率仅50%,亦有假阳性者,如有过高反应时,约在注射后60分钟可出现严重低血糖反应。各种刺激试验用以探查B细胞是否有过强反应,有助于本病的诊断。但有的患者可无过强反应,而且此试验有时可引起严重而持久的低血糖反应,有一定危险性,因此,本试验仅限于经饥饿试验未能确诊者。如在试验过程中有神经缺糖症状出现,应立即终止试验。

饥饿试验(禁食试验)

胰岛B细胞瘤患者禁食12~18h后约有2/3病例血糖降至3.3mmol/L以下(静脉血浆葡萄糖),24~36h后绝大部分患者发生低血糖症,如血糖<2.2mmol/L(40mg/dl),伴典型症群者应终止试验。如禁食72小时而不发生低血糖症者可除外本病诊断。此为本病定性诊断中采用较多的试验。

肿瘤的定性检查

经上述各种检查已证实有胰岛素分泌过多者,应进一步作定位诊断。可采用B型超声波,电子计算机断层摄影(CT)及选择性动脉造影等以助诊断。腹腔动脉及肠系膜上动脉,脾动脉造影分别定位胰头,胰体及胰尾部位的肿瘤。由于多数患者肿瘤体积很小,故B型超声及CT扫描阴性者不能除外本病。选择性腹腔动脉造影对细小肿瘤的定位有一定的价值。如有癌肿者还须作肝扫描,如有多发性内分泌肿瘤者,则须查血钙,磷,尿钙,尿磷及骨片,以便诊断有否合并甲状旁腺功能亢进症,必要时行蝶鞍摄片及垂体,肾上腺功能试验等以助诊断。

§ 治疗说明

对本病患者的治疗,手术切除肿瘤是最理想的治疗方法。

手术成功的关键是找到肿瘤,有时肿瘤位置隐蔽(文献报道隐匿性瘤多见于胰头及钩突部位)或肿瘤太小不能发现或肿瘤为多发性未能全部发现时,手术可失败。故对于难以定位或肿瘤未搜及者可考虑胰次全切除术,即切除2/3胰腺(胰尾及胰体),但成功率只有25%。反跳性高血糖是手术成功(已切除肿瘤)的佐证。术中局部探查淋巴结对确定肿瘤性质非常重要。对于少数尚无肝转移的恶性胰岛素瘤患者,手术切除受累淋巴结可望治愈。术前可试用氯苯甲噻二嗪(diazoxide)300~600mg/d,分3次口服,以抑制胰岛素分泌,其副作用为钠水潴留(可同时加用双氢克尿塞),胃刺激症状及轻度多毛症。在手术日亦应使用此药,以减少低血糖发生的危险性。

其他抑制胰岛素分泌的药物,如苯妥因钠及钙通道阻滞剂等亦可试用。长效生长抑素衍生物octreotideacetate(人工合成的生长抑素或称SMS201-995)是一种具有前景的药物,但国内尚未采用。链脲霉素是治疗胰岛B细胞癌的首选药物,每周静脉滴注0.6~1.0g/m2,总剂量为8~10g,约两周可初见效果。最大疗效见于5周后,但此药毒性很大,治程中几乎每例皆有恶心,呕吐,厌食,腹泻及腹痛等胃肠道反应,2/3患者可有转氨酶增高,蛋白尿,肌酐清除率降低,尿素氮增高等,故此药仅作为术后的辅助化疗,对良性胰岛B细胞腺瘤无明显治疗作用。

如链脲霉素无效或有严重反应不能坚持使用时,还可用L-天门冬酰胺酶(L-asparaginase)治疗。手术疗效的可靠佐证是血糖上升。此外,发作时应予口服糖水或静注葡萄糖,最好予淀粉类食品维持,不然可再次发生更严重的低血糖症。

本病胰岛素瘤被切除后疗效良好,但长期低血糖症引起的脑细胞损害则不易完全恢复。恶性肿瘤预后较差。

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更新时间:2024/12/22 18:12:41