药理毒理： 本品为一个具有抗增殖活性的异口恶 唑类免疫抑制剂，其作用机理主要是抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成。体内外试验表明本品具有抗炎作用。来氟米特的体内活性主要通过其活性代谢产物 A771726(M1)而产生。

名称

化学成分

药物相关特性(药品类别 适用人群 药品性状 药理相关介绍 药品服用 不良反应)

临床研究

禁忌及注意事项

2010版中国药典

名称

通用名： 来氟米特片

曾用名：

英文名： LEFLUNOMIDE TABLETS

拼音名： LAIFUMITE PIAN

化学成分

本品主要成份为：来氟米特。其化学名称为：N-（4¢-三氟甲基苯基）-5-甲基异?唑-4-甲酰胺。

分子式：C12H9F3N202

分子量：270.2

药物相关特性

药品类别

药品类别： 解热镇痛及非甾体抗炎镇痛药

适用人群

适应症： 适用于成人类风湿关节炎，有改善病情作用。

药品性状

性状： 本品为白色薄膜衣片，除去薄膜衣呈白色。

药理相关介绍

药代动力学： 本品口服吸收迅速，在胃肠粘膜与肝中迅速转变为活性代谢产物A771726 （M1），口服后6～12小时内A771726的血药浓度达峰值，口服生物利用度约 80%，吸收不受高脂肪饮食影响。单次口服50或100mg后24小时，血浆A771726 浓度分别为4或8.5μg/ml。A771726主要分布于肝、肾和皮肤组织，而脑组织分布较少；A771726血浆浓度较低，血浆蛋白结合率大于99%，稳态分布容积为 0.13L/kg。A771726在体内进一步代谢，并从肾脏与胆汁排泄，其半衰期约10 天。

药品服用

用法用量： 由于来氟米特半衰期较长，建议间隔24小时给药。为了快速达到稳态血药浓度，参照国外临床试验资料并结合Ⅰ期临床试验结果，建议开始治疗的最初三天给予负荷剂量一日50mg(5片)，之后给予维持剂量一日20mg(2片)。在使用本药治疗期间可继续使用非甾体抗炎药或低剂量皮质类固醇激素。

不良反应

不良反应： 主要有腹泻、瘙痒、可逆性肝脏酶(ALT和AST)升高、脱发、皮疹等。在国外临床试验中，来氟米特治疗1339例类风湿关节炎病人中，发生率≥ 3 %的不良事件包括：乏力、腹痛、背痛、高血压、厌食、腹泻、消化不良、胃肠炎、肝脏酶升高、恶心、口腔溃疡、呕吐、体重减轻、关节功能障碍、腱鞘炎、头晕、头痛、支气管炎、咳嗽、呼吸道感染、咽炎、脱发、瘙痒、皮疹、泌尿系统感染等。以上不良事件均在安慰剂对照或阳性对照柳氮磺胺吡啶治疗组及MTX治疗组中发现，其中来氟米特治疗组以腹泻、肝脏酶升高、脱发、皮疹较为明显，在应用过程中应加以注意。

临床研究

【功效主治】 适用于成人类风湿关节炎，有改善病情作用。

【化学成分】本品主要成份为：来氟米特。其化学名称为：N-（4-三氟甲基苯基）-5-甲基异唑-4-甲酰胺。分子式：C12H9F3N202分子量：270.2

【药理作用】 本品为一个具有抗增殖活性的异口恶 唑类免疫抑制剂，其作用机理主要是抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成。体内外试验表明本品具有抗炎作用。来氟米特的体内活性主要通过其活性代谢产物 A771726(M1)而产生。

【药物相互作用】 1 考来烯胺和活性炭 13例患者和96例志愿者给予考来烯胺或活性炭，血浆中Ml浓度很快减少。2 肝毒性药物 来氟米特和其它肝毒性药物合用可能增加不良反应，同时也应考虑到虽然中断来氟米特治疗，但没有采取药物消除措施就接着服用这些药物，同样有可能增加不良反应。在小样本(30例)来氟米特和MTX联合用药的研究中，有5例肝脏酶出现2～3倍升高。其中2例继续服用，3例中断来氟米特治疗，酶的升高都得到恢复。另外5例升高大于3倍，其中2例继续服用，3例中断来氟米特治疗，酶的升高也都得到恢复。3 非甾体抗炎药物 在体外一系列临床研究中，Ml可使血浆游离双氯芬酸和布洛芬的浓度升高13%～50%，此临床意义还不清楚。但在临床试验中曾观察了许多和非甾体药物同时应用的病例，没有发现有特殊影响。4 甲苯磺丁脲 在一系列临床研究中发现，Ml可使血浆游离甲苯磺丁脲浓度升高13%～50%，此临床意义还不清楚。5 利福平 单剂量来氟米特和多剂量利福平联合使用，M1峰浓度较单独使用来氟米特升高(约40%)，由于随着利福平的使用，Ml浓度可能继续升高，因此当两药合用时，应慎重。【不良反应】 主要有腹泻、瘙痒、可逆性肝脏酶(ALT和AST)升高、脱发、皮疹等。在国外临床试验中，来氟米特治疗1339例类风湿关节炎病人中，发生率≥3%的不良事件包括：乏力、腹痛、背痛、高血压、厌食、腹泻、消化不良、胃肠炎、肝脏酶升高、恶心、口腔溃疡、呕吐、体重减轻、关节功能障碍、腱鞘炎、头晕、头痛、支气管炎、咳嗽、呼吸道感染、咽炎、脱发、搔痒、皮疹、泌尿系统感染等。以上不良事件均在安慰剂对照或阳性对照柳氮磺胺吡啶治疗组及MTX治疗组中发现，其中来氟米特治疗组以腹泻、肝脏酶升高、脱发、皮疹较为明显，在应用过程中应加以注意。

【禁忌症】 对本品及其代谢产物过敏者及严重肝脏损害患者禁用。

禁忌及注意事项

禁忌症： 对本品及其代谢产物过敏者及严重肝脏损害患者禁用。

注意事项： （1）临床试验发现来氟米特可引起一过性的ALT升高和白细胞下降，服药初始阶段应定期检查ALT和白细胞。检查间隔视病人情况而定。（2）严重肝脏损害和明确的乙肝或丙肝血清学指标阳性的患者慎用。用药前及用 药后每月检查ALT，检测时间间隔视病人具体情况而定。如果用药期间出现ALT升高，调整剂量或中断治疗的原则：①如果ALT升高在正常值的2倍(<80U/L)以内，继续观察。②如果ALT升高在正常值的2-3 倍之间(80-120U/L)，减半量服用，继续观察，若ALT继续升高或仍然维持 80-120U/L之间，应中断治疗。③如果ALT升高超过正常值的3倍(>120U/ L)，应停药观察。停药后若ALT恢复正常可继续用药，同时加强护肝治疗及随访，多数病人 ALT不会再次升高。（3）免疫缺陷、未控制的感染、活动性胃肠道疾病、肾功能不全、骨髓发育不良(bone marrow dysplasia)的患者慎用。（4）如果服药期间出现白细胞下降，调整剂量或中断治疗的原则如下：①若白细胞不低于3.0×109/L，继续服药观察。②若白细胞在2.0×109/L一3.0× 109/L之间，减半量服药观察。继续用药期间，多数病人可以恢复正常。若复查白细胞仍低于3.0×109/L，中断服药。③若白细胞低于2.0×109/L，中断服药。建议粒细胞计数不低于1.5×109/L。（5）准备生育的男性应考虑中断服药，同时服用考来烯胺（消胆胺）。（6）在本品治疗期间接种免疫活疫苗的效果和安全性没有临床资料，因此服药期间不应使用免疫活疫苗。

孕妇及哺乳期妇女用药： 孕妇及尚未采取可靠避孕措施的育龄妇女及哺乳期妇女禁用。

儿童用药： 对儿童应用本品的疗效和安全性还没有研究，故年龄小于18岁的患者，建议不要使用本品。

老年患者用药： 药物相互作用： 据文献资料报道：（1）考来烯胺和活性炭 13例患者和96例志愿者给予考来烯胺或活性炭，血浆中Ml浓度很快减少。（2）肝毒性药物 来氟米特和其它肝毒性药物合用可能增加不良反应，同时也应考虑到虽然中断来氟米特治疗，但没有采取药物消除措施就接着服用这些药物，同样有可能增加不良反应。在小样本(30例)来氟米特和MTX联合用药的研究中，有5例肝脏酶出现2～3倍升高。其中2例继续服用，3例中断来氟米特治疗，酶的升高都得到恢复。另外5例升高大于3倍，其中2例继续服用，3例中断来氟米特治疗，酶的升高也都得到恢复。（3）非甾体抗炎药物 在体外一系列临床研究中，Ml可使血浆游离双氯芬酸和布洛芬的浓度升高13%～50%，此临床意义还不清楚。但在临床试验中曾观察了许多和非甾体药物同时应用的病例，没有发现有特殊影响。（4）甲苯磺丁脲 在一系列临床研究中发现，Ml可使血浆游离甲苯磺丁脲浓度升高13%～50%，此临床意义还不清楚。（5）利福平 单剂量来氟米特和多剂量利福平联合使用，M1峰浓度较单独使用来氟米特升高(约40%)，由于随着利福平的使用，Ml浓度可能继续升高，因此当两药合用时，应慎重。

药物过量： 据文献报导，如果剂量过大或出现毒性时，可给予考来烯胺或活性炭加以消除。方法：1)口服考来烯胺(8g，3次/24小时)，24小时内M1血浆浓度降低约 40%，48小时内降低大约49一65%。连续服用11天，M1血浆浓度可降至0.02 μg/m1以下。2)通过胃管或口服给予活性炭(混悬液)，每6小时50克，24小时内M1血浆浓度降低37%，48小时降低48%。如果临床上需要，这些措施可以重复使用。

规格 10mg

贮藏： 密封，遮光，阴凉干燥处保存。

2010版中国药典

来氟米特片

Laifu Mite Pian

Leflunomide tablets

本品含来氟米特（C12H9F3N2O2）应为标示量的90.0%～ 110.0%

【性状】 本品为薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色。

【鉴别】 （1）取含量均匀度项下的溶液，照紫外-可见分光光度法（附录Ⅳ A）测定，在261nm的波长处有最大吸收。

（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

【检查】 有关物质 取含量测定项下的续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液（1）；精密量取对照溶液（1）1ml，置10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液（2）。照来氟米特有关物质检查项下的色谱条件，精密量取上述三种溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。对照溶液（2）的色谱图中，主成分峰的信噪比不得小于10。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，来氟米特杂质A的峰面积不得大于对照品溶液（2）的主峰面积（0.1%）；来氟米特杂质B的峰面积不得大于对照溶液（1）主峰面积的1.5倍（1.5%）；其他单个杂质的峰面积不得大于对照溶液（2）主峰面积的2倍（0.2%）；各杂质峰面积的和不得大于对照溶液（1）主峰面积的2倍（2.0%）。

含量均匀度 取本品1片,置50ml量瓶中，加60%乙醇溶液适量，超声10分钟，放冷，稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液适量，用60%乙醇溶液稀释制成每1ml约含8ug的溶液，照紫外-可见分光光度法（附录Ⅳ A），在261nm的波长处测定吸光度；另取来氟米特对照品适量，精密称定，同法操作。计算，即得。

溶出度 取本品，照溶出度测定法（附录Ⅹ C第二法），以30%乙醇溶液制成的含0.5%十二烷基硫酸钠溶液900ml为溶出介质；转速为每分钟100转，依法操作。经45分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质稀释制成每1ml约含5ug的溶液，照紫外-可见分光光度法（附录Ⅳ A），在261nm的波长处测定吸光度；另取来氟米特对照品适量，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中约含5μg的溶液，同法测定，计算每片的溶出量。限度为标示量的75%，应符合规定。

其他 应符合片剂项下有关的各项规定（附录Ⅰ A）。

【含量测定】 取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于来氟米特25mg），置50ml量瓶中，加乙腈10ml与流动相20ml，振摇20分钟，使来氟米特充分溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，照来氟米特含量测定项下的方法测定，即得。

【类别】同来氟米特。

【规格】（1）5mg （2）10mg （3）20mg

【贮藏】避光，密封于干燥处保存。