汉王元年(前206)十月入咸阳，灭秦(见秦末农民战争)。与秦民约法三章，并分兵把关，欲为关中王。十二月，见项羽拥40万大军入关，虑及实力悬殊，乃委曲求全，亲至鸿门(今临潼东北)谢过，险遭杀戮。其后被迫接受项羽封号，为汉王。八月，回兵复取关中。二年三月，进至洛阳(今河南洛阳东)，声讨项羽杀害楚怀王之罪，发动楚汉战争。四月,大败于彭城(今江苏徐州)。其后,亲率主力扼守战略要地荥阳(今河南荥阳东北)、成皋(今荥阳西北)，与项羽抗争两年余，最终迫使项羽订鸿沟之盟。五年十二月，围歼楚军于垓下(今河南鹿邑东，一说安徽灵璧东南)，统一天下。二月即皇帝位于定陶(今山东定陶西北)氾水北，建立汉朝。

鸿沟结盟时，项羽本该留下刘邦的父亲与妻儿为人质，直到退到安全地带再放他们回来，而项羽缺乏战略眼光，结盟后立即放了刘父及妻儿，使刘邦再无后顾之忧，刘邦岂肯放虎归山，乘项羽毫无防备突然袭击，撕毁盟约，一举消灭了项羽。