名词释义

病理分类

疾病特点(一，真性红细胞增多症 二，原发性血小板增多症 三，原发性骨髓纤维化症)

名词释义

骨髓增生性疾病(myloproliferative disorders)是某一系或多系骨髓细胞不断地异常增殖所引起的一组疾病统称。临床见有一种或多种血细胞质和量的异常，脾肿大、出血倾向以及血栓形成。

病理分类

①以红细胞增生为主：真性红细胞增多症（polycythemia vera)

②以巨核细胞系增生为主：原发性血小板增多症(essential thrombocythemia)等；

⑧以原纤维细胞及造骨细胞增生为主：原发性骨髓纤维化症(primary myelofibrosis)、骨硬化症等。

疾病特点

①病变发生在多能干细胞，但原纤维细胞的来源尚未阐明，可能是骨髓干细胞异常增殖的一种继发性反应；

②各症常伴有一种和两种其他细胞的增生，如真性红细胞增多症可伴有粒细胞和血小板增生；

③各症之间可以转化，有时还可见到过渡型，例如真性红细胞增多症可转变为骨髓纤维化症；

④细胞增生也可发生于脾、肝、淋巴结等髓外组织。

一，真性红细胞增多症

【发病机制和临床表现】

本症是一种以克隆性红细胞增多为主的骨髓增生性疾病，90%～95%患者都可发现JAK2V617F基因突变。中老年发病，男性多见。起病隐匿，偶然查血时发现。血液黏滞度增高可致血流缓慢和组织缺氧，表现为头痛、眩晕、多汗、疲乏、健忘、耳鸣、眼花、视力障碍、肢端麻木与刺痛等症状。伴血小板增多时，可有血栓形成和梗死。常见于四肢、肠系膜、脑及冠状血管，严重时瘫痪。嗜碱性粒细胞增多，其嗜碱颗粒富有组胺，大量释放刺激胃腺壁细胞，可致消化性溃疡；刺激皮肤有明显瘙痒症。血管内膜损伤、血小板第3因子减少、血块回缩不良等，可致出血倾向。高尿酸血症可产生继发性痛风、肾结石及肾功能损害。

患者皮肤和黏膜显著红紫，尤以面颊、唇、舌、耳、鼻尖、颈部和四肢末端（指趾及大小鱼际）为甚。眼结合膜显著充血。患者后期可合并肝硬化，称为Mosse综合征。患者多有脾大，可发生脾梗死，引起脾周围炎。约半数病例有高血压。Gaisbock综合征指本症合并高血压而脾不大。

病程分为：①红细胞及血红蛋白增多期：可持续数年；②骨髓纤维化期：通常在诊断后5～13年发生；③贫血期：有巨脾、髓外化生和全血细胞减少。

【实验室检查】

（一）血液

红细胞容量增加，血浆容量正常。红细胞计数（6～10）×1012/L，血红蛋白170～240g/L。由于缺铁，呈小细胞低色素性红细胞增多。网织红细胞计数正常，可有少数幼红细胞。白细胞增多，（10～30）×109/L，可见中幼及晚幼粒细胞。中性粒细胞碱性磷酸酶活性显著增高。可有血小板增多，（300～1000）×109/L。血液黏滞性约为正常的5～8倍。放射性核素测定血容量增多。

（二）骨髓

各系造血细胞都显著增生，脂肪组织减少。粒红比例常下降。铁染色显示贮存铁减少。巨核细胞增生常较明显。

（三）血液生化

多数患者血尿酸增加。可有高组胺血症和高组胺尿症。血清维生素B12及维生素B12结合力增加。血清铁降低。血液和尿中红细胞生成素（EPO）减少。

【诊断】

主要诊断指标：①红细胞量大于正常平均值的25%，或血红蛋白量男>185g/L，女>165g/L；②无继发性红细胞增多的原因存在，动脉血pO2≥92%；③脾大；④骨髓细胞有非ph染色体或非BCR-ABL融合基因的克隆性遗传异常；⑤有内源性CFU-E，即不加EPO，CFU-E可自发生。次要诊断指标：①血小板大于400×109/L；②白细胞大于12×109/L；③骨髓活检示全髓细胞增生，以红系和巨核系增生为主；④血清EPO偏低。当存在主要诊断标准①+②+任一条其他主要诊断标准或主要诊断标准①+②+任两条次要诊断指标时即可诊断真性红细胞增多症。

需排除：①继发性红细胞增多症，见于a．慢性缺氧状态，如高原居住、肺气肿、发绀性先天性心脏病、肺源性心脏病、慢性风湿性心脏瓣膜病等；b．大量吸烟使碳氧血红蛋白增高和异常血红蛋白病时，因氧离子亲和曲线左移，与氧的亲和力增高，引起组织缺氧，可产生红细胞增多；c．分泌EPO增多的情况，例如肾囊肿、肾盂积水、肾动脉狭窄等或患肝癌、肺癌、小脑血管母细胞瘤、子宫平滑肌瘤等肿瘤时。②相对性红细胞增多症，见于脱水，烧伤和慢性肾上腺皮质功能减退而致的血液浓缩。各类红细胞增多症的鉴别见表6-12-1。

【治疗】

（一）静脉放血

每隔2～3天放血200～400ml，直至红细胞数在6.0×1012/L以下，血细胞比容在0.50以下。较年轻的患者可仅采用放血治疗。应注意：①放血后红细胞及血小板可能会反跳性增高；②反复放血可加重缺铁；③老年及有心血管病者，放血后有诱发血栓形成的可能。使用血细胞分离机单采大量红细胞时，应以同样速率补充与单采红细胞等容积的同型血浆或代血浆，以保持血容量并降低血黏滞度，避免放血后血栓形成的危险。放血治疗后需用药物才能维持红细胞在接近正常的水平。

（二）化学治疗

羟基脲是一种核糖核酸还原酶抑制剂，每日剂量为10～20mg/kg，维持白细胞（3.5～5）×109/L，可长期间歇应用，以保持红细胞在正常水平。

环磷酰胺、白消安、美法仑及苯丁酸氮芥等不宜长期使用。

（三）α-干扰素

抑制细胞增殖，300万U/m2，每周3次，皮下注射。

放射性核素磷（32P）会引起继发性白血病，现基本不用。

【预后】

可生存10～15年以上。出血、血栓形成和栓塞是主要死因。个别可演变为急性白血病，大多2～3年内死亡。

二，原发性血小板增多症

为造血干细胞克隆性疾病，约50%～70%患者有JAK2V617F基因突变。也称为出血性血小板增多症。

【临床表现】

起病缓慢，可有疲劳、乏力。以血小板增多，脾大，出血或血栓形成为主要临床表现。

【实验室检查】

（一）血液

血小板（1000～3000）×109/L，涂片中血小板聚集成堆，大小不一，偶见巨核细胞碎片。聚集试验中血小板对胶原、ADP及花生四烯酸诱导的聚集反应下降，对肾上腺素的反应消失是本病的特征之一。白细胞增多（10～30）×109/L之间，中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高。如半固体细胞培养有自发性CFU-Meg形成，则有利本病的诊断。

（二）骨髓象

各系明显增生，以巨核细胞和血小板增生为主。

【诊断与鉴别诊断】

血小板持续大于600×109/L，骨髓以巨核系增生为主。能除外继发性血小板增多症，骨髓增生异常综合征与其他骨髓增生性疾病者，即可诊断本病。继发性血小板增多症见于慢性炎症疾病、急性感染恢复期、肿瘤、大量出血后、脾切除术后或使用肾上腺素后。骨髓增生性疾病包括真性红细胞增多症，慢性髓细胞白血病，慢性原发性骨髓纤维化，鉴别见本章各节。

【治疗】

（一）血小板单采术（plateletpheresis）

可迅速减少血小板量，常用于妊娠、手术前准备以及骨髓抑制药不能奏效时。每次循环血量约为患者的1.5倍血容量，连续3天，每天一次。

（二）骨髓抑制药

年轻无血栓及出血者，不一定需用骨髓抑制药。血小板大于1000×109/L，有反复血栓及出血的老年患者应积极治疗。羟基脲每日15mg/kg，可长期间歇用药。白消安、32P效果佳，但有引起继发性白血病的危险，现已少用。

（三）α-干扰素

用法参阅本章第一节。

（四）抗凝治疗

阿司匹林等有对抗血小板自发凝集的作用。

【预后】

进展缓慢，多年保持良性过程。约10%的患者有可能转化为其他类型的骨髓增生性疾病。

三，原发性骨髓纤维化症

本症病因不明，巨脾，幼粒幼红细胞性贫血，出现泪滴形红细胞。骨髓常干抽，活检证实骨髓纤维组织增生，在脾、肝、淋巴结等部位有髓样化生。

【发病机制】

正常血细胞有的含G6PD同工酶A，有的含同工酶B。但骨髓纤维化时血细胞只含有一种G6PD同工酶，提示来自一个干细胞克隆。增生的血细胞释放血小板衍化生长因子（PDGF）及转化生长因子β（TGF-β），刺激原纤维细胞分裂和增殖。骨髓纤维化是造血细胞克隆性增生的后果，肝、脾、淋巴结内的髓样化生也不是骨髓纤维化的代偿作用，而是本病特有的表现。

【临床表现】

中位发病年龄为60岁，起病隐匿，偶然发现脾大而就诊。症状包括乏力、体重下降、食欲减退、左上腹疼痛、贫血、巨脾引起的压迫症状以及代谢增高所致的低热、出汗、心动过速等。少数有骨骼疼痛和出血。严重贫血和出血为本症的晚期表现。少数病例可因高尿酸血症并发痛风及肾结石。也有合并肝硬化，因肝及门静脉血栓形成，而致门静脉高压症。

【实验室和其他检查】

（一）血液

正常细胞贫血，外周血有少量幼红细胞。成熟红细胞形态大小不一，常发现泪滴形红细胞，有辅助诊断价值。白细胞数增多或正常，可见中幼及晚幼粒细胞，甚至出现少数原粒及早幼粒细胞。中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高。血尿酸增高，无Ph染色体。晚期白细胞和血小板减少。

（二）骨髓

穿刺常呈干抽。疾病早期骨髓有核细胞增生，特别是粒系和巨核细胞，但后期显示再生低下。骨髓活检显示非均一的胶原纤维增生。

（三）脾穿刺

表现类似骨髓穿刺涂片，尤以巨核细胞增多最为明显。

（四）肝穿刺

有髓外造血象，肝窦中有巨核细胞及幼稚细胞增生。

（五）X线检查

部分患者盆骨、脊柱、长骨近端有骨质硬化征象，骨质密度增高，小梁变粗和模糊，并有不规则骨质疏松透亮区。

【诊断与鉴别诊断】

中老年，巨脾，外周血象有泪滴形红细胞及幼粒幼红细胞性贫血，Ph染色体阴性。多次骨髓“干抽”。骨髓活检发现胶原纤维增生，则可诊断。肝、脾及淋巴结穿刺可发现造血灶，提示髓样化生。本病必须与各种原因引起的脾大相鉴别。此外，恶性肿瘤骨髓转移，以及血液系统肿瘤如慢性粒细胞白细胞、淋巴瘤、骨髓瘤等，均有可能引起继发性骨髓纤维组织局部增生，也应与本病鉴别。

【治疗】

1．小剂量反应停和激素治疗 反应停50mg/d，泼尼松30mg/d，连用3个月，约60%的患者有脾缩小，血小板增加，白细胞减少的疗效。

2．纠正贫血 严重贫血可输红细胞。司坦唑醇等可加速幼红细胞的成熟及释放，红细胞生成素也有一定疗效。

3．羟基脲和活性维生素D3（骨化三醇，calcitriol） 当白细胞和血小板明显增多、有显著脾大而骨髓造血障碍不很明显时，可用小剂量羟基脲口服。活性维生素D3，（骨化三醇，calcitriol）被认为有抑制巨核细胞增殖、诱导髓细胞向单核巨噬细胞转化的作用。每日0.5～1.0μg口服，个别病例有效。

4．脾切除 指征：①脾大引起压迫和（或）脾梗死疼痛难以忍受；②无法控制的溶血；③并发食管静脉曲张破裂出血。但是，脾切除后可使肝迅速增大，肝功能衰竭或血小板增多，有形成血栓的可能，因而应慎重考虑。

5．异体造血干细胞移植 可根治本病，但相关失败率高。

【预后】

肯定诊断后中位生存期为5年。近20%的患者最后演变为急性白血病。死因多为严重贫血、心力衰竭、出血或反复感染。