本品为第二代磺酰脲类口服降血糖药，其降血糖作用的主要机理是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，部分提高周围组织对胰岛素的敏感性。本品与胰岛素受体结合及离解的速度较格列本脲为快，较少引起较重低血糖。

基本信息

药代动力学(吸收 分布 代谢 排泄)

用法用量

不良反应(胃肠道反应 皮肤反应 血液反应 代谢反应 其他反应 过量用药)

禁忌症

注意事项

相互作用

基本信息

通用名： 格列美脲胶囊

曾用名：

英文名： GLIMEPIRIDE CAPSULES

拼音名： GELIEMEINIAO JIAONANG

本品主要成份为：格列美脲。其化学名称为：1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基环己基)-脲。

药品类别： 胰岛素及其他影响血糖药

适应症： 2型糖尿病。

性状： 本品为胶囊剂，内容物为白色粉末。

药代动力学

本品口服后迅速而完全吸收，空腹或进食时服用对本品的吸收无明显影响，服后2～3 小时达血药峰值，口服4mg平均峰值约为300ng/ml，t1/2约5～8小时，本品在肝脏内经P450 氧化物代谢成无降糖活性的代谢物，60%经尿排泄，40%经粪便排泄。

吸收

口服给药后，格列美脲100％在胃肠道吸收。健康人单次口服和非胰岛素依赖型患者多次口服格列美脲在给静脉注射药后一小时内吸收显著，2～3小时血药浓度达到峰值（Cmax），就餐时给予格列美脲，平均达峰时间略升高12％，而平均Cmax和血药浓度—时间曲线下面积（AUC）轻度降低（分别为8％和9％）。

分布

健康人静脉注射格列美脲后，表观分布容积（Vd）是8.8L（113ml/kg），总清除率是47.8ml/min，蛋白结合率大于99.5％。

代谢

无论是静脉注射或口服格列美脲，格列美脲通过氧化生物转化作用完全代谢。主要代谢产物是环已基羟甲基衍生物（M1）和羧化衍生物（M2）。细胞色素P450ⅡC9已被证明参与了格列美脲向M1的生物转化。M1经一个或几个细胞溶质酶作用而进一步代谢为M2，M1在动物模型上与它的母体相比有大约l／3的药理活性，而M2没有此活性，然而关于M1降血糖作用是否在临床上有意义目前尚不清楚。

排泄

当用14C标记的格列美脲口服给药时，七天内总放射性的近60％在尿中出现，其中，M1和M2（占主要）占80～90％。约40％的放射性出现在粪便中，其中M1和M2（占主要）占约70％，母体药物没有在尿中或粪中发现。在患者静脉注射给药后，格列美脲和它的M1代谢产物均未发现有胆汁排泄。

药代动力学参数：在正常人给予单剂量，剂量比例（1，2，4和8mg）研究和在2型糖尿病患者给予单剂量和多剂量，平行的剂量比例（4mg和8mg）研究结果表明格列美脲没有在血清蓄积，且格列美脲的药代动力学在2型糖尿病患者和健康志愿者中没有差异。格列美脲的口服清除率在l～8mg间没有变化，提示为线性药代动力学。

特殊人群：

老年人比较了65岁以下2型糖尿病病人和65岁以上2型糖尿病病人在每天给药6mg后的差异，结果表明两组间格列美脲的药代动力学无显著差异。老年病人与年轻病人相比，血药浓度达稳态时平均AUC低大约13％，经平均体重校正后的清除率高大约11％。

儿童未进行儿童病例的研究。

性别体重差异经校正后，男性与女性的格列美脲药代动力学无显著差异。

种族未进行专门实验研究种族的差异，但在2型糖尿病患者的安慰剂对照的研究中，格列美脲的抗高血糖作用在白人（N=536），黑人（N=63）和西班牙人具有可比性。

肾功能不全：在15例肾功能较差的患者中进行单剂量、开放性研究，平均血肌酐清除率（CLcr）水平不同的3组患者服用格列美脲（3mg）：（Ⅰ组CLcr＝77.7ml/min，n=5），（Ⅱ组CLcr＝27．7mL/min，n＝3），（Ⅲ组CLcr＝94mL／min，n=7）。在全部3组患者中，格列美脲耐受良好，结果显示格列美脲血清水平随肾功能下降而下降。然而，M1和M2的血清水平（平均AUC值）从Ⅰ组到Ⅲ组升高了2.3倍和8.6倍。终末半衰期（T1/2）没有变化，但M1和M2的T1/2随肾功能下降而升高，但M1和M2的平均尿排泄占总剂量的百分数降低（从Ⅰ组到Ⅲ组分别降低44.4％、21.9％和9.3％）。

对16位有肾功能损害的2型糖尿病患者进行了每日服用1～8g剂量的为期3个月的多剂量研究，结果与服用单剂量患者一致。肾清除率低于22mL/min的患者每日仅服1mg格列美脲，即可有效控制血糖。研究结果提示对于有肾病的2型糖尿病患者，每日给予1mg的格列美脲可以起效，剂量可以根据空腹血糖水平进行调整。

肝功能不全：未进行研究。

用法用量

遵医嘱口服用药。对于糖尿病患者，格列美脲或任何其他降糖药物都无固定剂量，必须定期测量空腹血糖和糖化血红蛋白以确定患者用药的最小有效剂量；测定糖化血红蛋白水平以监测患者的治疗效果。通常起始剂量：在初期治疗阶段，格列美脲的起始剂量为1～2mg每天一次，早餐时或第一次主餐时给药。那些对降糖药敏感的患者应以lmg每天一次开始，且应谨慎调整剂量。格列美脲与其他口服降糖药之间不存在精确的剂量关系。格列美脲最大初始剂量不超过2mg。

违反治疗方案的患者，会突发低血糖反应。未严格控制饮食和未遵守给药方案的患者，得不到满意的治疗效果。

通常维持剂量：

通常维持量是l～4mg每天一次，推荐的最大维持量是8mg每天一次。剂量达到2mg后，剂量的增加应根据患者的血糖变化，每l～2周剂量上调不超过2mg。通过对糖化血红蛋白水平的测定（如3～6个月一次）来监测其长期疗效。

不良反应

两个大范围的对照研究，研究时间为一年，结果表明低血糖的发生率在0.9～1.7％，血糖值小于60mg/dl。

为了评价格列美脲的安全性，在美国及其他国家进行了对照试验（其中在美国进行的对照试验受试者为2013名，在其他国家的受试者总数为1551名），在受试者中，有1650名以上患者接受了一年的治疗，除观察到低血糖反应外，在美国进行的以安慰剂为对照的试验中，格列美脲治疗组还有以下的不良反应，其发生率≥1％，这些不良反应有可能或很有可能与格列美脲有关。

胃肠道反应

呕吐、腹痛、腹泻均有报导，但安慰剂对照试验的发生率小于1％。有报导转氨酶升高。但很少有胆汁性黄疸发生。

皮肤反应

过敏性皮肤反应的发生率小于1％，表现为瘙痒、红斑、红斑、麻疹样或斑丘疹样皮损等。上述皮肤反应可能仅短暂出现，即使继续使用格列美脲也可能自行消失。如果皮肤反应持续存在，应该停药。有报导使用磺酰脲类药物的患者发生迟发性的血卟啉症和光敏性反应。

血液反应

有报导使用磺酰脲类药物会引起白细胞减少、粒细胞缺乏、血小板减少、溶血性贫血、再生障碍性贫血和各类血细胞减少症。

代谢反应

有报导使用磺酰脲类药物的患者发生肝性卟啉症，但是还没有使用格列美脲引起这类反应的报导。有关格列美脲和所有其他磺酰脲类药物所引起的低钠血症均有报道，最常见的发生在合并使用其他药物治疗的患者，或处于引起低钠血症的状态，或抗利尿素（ADH）的释放增加的情况。

其他反应

使用格列美脲的患者会发生视力调节变化、视力模糊，被认为与血糖变化有关，且在治疗初始较明显，这种情形也可见于未经治疗的糖尿病患者，可通过治疗而减少。在格列美脲的安慰剂对照试验中，视力模糊发生率在安慰剂组为0.7％，格列美脲组为0.4％。

过量用药

包括格列美脲的磺脲类药物过量用药会导致低血糖。不伴有意识丧失的轻微低血糖症状或神经学上发现的低血糖症状，可经过口服葡萄糖治疗，并调整药物的剂量和/或进餐的方式有效纠正。继续密切监测直至医生确信患者脱离危险，有昏迷、癫痫发生或其他神经学上损害的严重低血糖反应很少发生，一旦发生需立即住院实施医疗急救。如果确诊或是怀疑低血糖昏迷，应给予患者立即快速静脉注射50％葡萄糖溶液，而后持续静脉滴注10％葡萄糖溶液以保持血糖水平高于100mg/dl。至少在24～48小时内严密监测患者，因为临床恢复后低血糖可能再发生。

禁忌症

1．已知对格列美脲有过敏史者禁用。

2．糖尿病酮症酸中毒伴或不伴昏迷者禁用，这种情况应用胰岛素治疗

3．孕妇、分娩妇女、哺乳期妇女禁用。

注意事项

一．增加心血管事件死亡率的特别警告：

据国外文献资料报导，与单纯饮食治疗或饮食加胰岛素治疗比较，口服降糖药物的应用与心血管事件死亡率增高有关。这个警告基于UGDP（UniversityGroupDiabetesProgram）的一个长期的预期临床治疗研究，这项研究是用来评价降糖药对预防和延迟2型糖尿病患者血管并发症的作用。有823例患者被随机分配到四个治疗组中一组（Diabetes，19supp2：747～830，1970）。

UGDP报导经饮食加固定剂量甲苯磺丁脲治疗（1.5g／每天）5～8年的患者，其心血管事件死亡率是单纯饮食治疗患者的约2～0.5倍。由于心血管事件死亡率的升高而中断了甲苯磺丁脲的使用，总死亡率显著升高尚未被观察到。这样就限制了研究整体死亡率增高的机会，尽管这些结果有争议，但UGDP的研究为这个警告提供了足够的依据。应该告诉患者使用格列美脲的潜在危险、益处以及治疗选择模式。

尽管这项研究只涉及一个磺酰脲类药物（甲苯磺丁脲），但考虑这类药物化学结构和作用模式十分近似，从安全方面考虑这个警告也适用于这类药物的其他口服降糖药。

二．一般的注意事项：

1．对于2型糖尿病，控制饮食和运动是初始的治疗方法。

2．控制热量、减轻体重和运动对肥胖型糖尿病患者是必要的。适当的饮食控制和运动对控制血糖和改善高血糖症状方面是有效的。除了有规律的体力活动外，心血管危险因素一旦发现应采取措施予以纠正。

3．医生和患者除了考虑饮食和运动疗法外，应考虑应用格列美脲，且不应该把格列美脲视为饮食和运动疗法的替代和避免饮食控制的便利途径。此外，单纯饮食控制和运动疗法降低血糖是暂时的，因此要求短期服用格列美脲。

4．在维持治疗方案中，如果不能有效地降低血糖，格列美脲的单纯治疗应该中断。应根据临床和实验室指标来判断。

5．对于无症状病人采用格列美脲治疗，有效控制2型糖尿病患者的血糖对预防长期糖尿病所致心血管和神经系统并发症方面的作用尚未被确认。然而，控制糖尿病和并发症试验（DCCT）表明糖化血红蛋白和血糖的控制与胰岛素依赖型患者的视网膜病变、神经系统病变和肾病的降低有关。

6．低血糖反应：所有的磺酰脲类药物均可导致低血糖反应。选择合适的病人和剂量、正确的用药对避免低血糖反应是重要的。肾功能损害的患者对于格列美脲低血糖效应可能更敏感。推荐起始剂量1mg每天一次，以后适量调整剂量。虚弱或营养不良的患者和有肾上腺、垂体或肝功能不全的患者，对于降糖药物引起低血糖的反应尤其敏感。老年患者和那些服β-受体滞剂或其他交感神经拮抗剂的患者，低血糖反应难于识别。当热量摄入不足、大量或长时间剧烈运动后，当饮酒或几种降糖药物联合使用，低血糖反应更易发生。

7．血糖的失控：当一个生活有规律的糖尿病患者处于应激状态，如发热、创伤、感染、外科手术时，可发生血糖失控。这时有必要在使用格列美脲的同时加用胰岛素，甚至单纯用胰岛素治疗。任何口服降糖药物，包括格列美脲的患者，经过一段时间的治疗，血糖降到要求水平后，其有效性会降低，这可能是糖尿病在进一步加重或者是对药物反应性降低。这种现象称为继发性失效，以区分初次给药的原发性失效。此时可以实施格列美脲和胰岛素的联合应用。二者的联合应用增加了低血糖发生的机会。

8．患者须知：

应让患者了解格列美脲的潜在危险、益处以及治疗选择方式。也应告诉患者坚持饮食、运动疗法和按时测血糖的重要性。应向患者及家属解释低血糖的危险，它的症状和治疗方法，也应解释原发性和继发性失效的可能。

9．实验室的检查：

应定期监测空腹血糖以判断疗效，通常每3～6个月监测糖化血红蛋白来更精确地评价长期血糖控制。

10．尚无格列美脲对儿童患者的安全性和有效性的研究，故不推荐儿童应用格列美脲。

11．老年人、虚弱和营养不良的患者或肝肾功能不全的患者初始剂量、剂量上调和维持量应慎重以避免低血糖反应。

12．接受其他口服降糖药物的患者：

当患者使用的其他磺脲类药物需改为格列美脲时，无须过渡期。当从原较长半衰期的磺脲类药物（如氯磺丙脲）转为格列美脲时，因药物有潜在的交叉效应，须在1～2周内严密观察患者的低血糖现象。

13．药物间相互作用：

磺脲类的低血糖反应可被某些药物触发。这些药包括非甾体类抗炎药和其他蛋白结合率很高的药物如水杨酸盐、磺脲、氯霉素、香豆素、丙磺舒、单胺氧化酶抑制剂、β-肾上腺素受体阻滞剂。当这些药物与格列美脲合用时，应密切观察患者的低血糖情况，当接受格列美脲治疗的患者不用上述药物时，应密切观察患者的血糖失控。

某些导致低血糖的药物可导致血糖失控，这些药物包括噻嗪类和其他利尿剂、皮质类固醇、酚噻嗪、甲状腺制剂、雌激素、口服避孕药、苯妥英类、烟酸、拟交感神经药和异烟肼。当这些药物与格列美脲合用时，应密切观察血糖失控的症状，当这些药物从接受格列美脲治疗的患者撤退时，应密切观察低血糖情况。

阿斯匹林（1g一天三次）和格列美脲联合应用可导致格列美脲平均AUC降低34％。因此，平均CL/f升高34％，平均Cmax降低4％。血糖和血清C肽水平不受影响，也未见低血糖症状出现。临床试验的综合资料没有证据显示当阿司匹林和其他水杨酸盐联合使用时，会产生临床上有害的相互作用。

单剂量口服4mg格列美脲无论和西米替丁（800mg一天一次）还是和雷尼替丁（150mg一天二次）联用，对格列美脲的吸收和代谢都无显著影响，其低血糖症状无差异。临床试验的综合资料没有证据显示和H2受体拮抗剂联合使用会产生临床上有害的相互作用。

心得安（40mg一天三次）和格列美脲的联合使用，会显著提高格列美脲的Cmax、AUC和T1/2，分别达到23％、22％和15％，降低CL/f达18％，然而，尿中M1和M2回收率无变化。在健康人接受心得安和安慰剂，对于格列美脲的药效学反应几乎一样。2型糖尿病患者的临床试验综合资料没有证据显示和β—受体阻滞剂联合使用会产生临床上的有害相互作用。然而，如果应用β—受体阻滞剂时应告诫患者有发生低血糖的可能。

格列美脲（4mg一天一次）和单剂量（25mg）消旋华法林联合使用，对于健康人不改变右旋和左旋华法林清物体的药代动力学特征。据观察华法林的血清蛋白结合率没有变化。格列美脲的治疗会产生轻微的但统计学上有显著意义的华法林药效学反应的降低。凝血酶原时间（PT）曲线下平均面积和最大凝血酶原时间（PT）值降低在格列美脲治疗中非常小（分别为3.3％和9.9％）无临床意义。

正常人服用2mg格列美脲对于血糖、胰岛素、C肽和血浆胰高血糖素的反应在联合应用雷米普利（一种ACE抑制剂）5mg一天一次时不受影响，未见低血糖症状2型糖尿病患者的临床试验综合资料未有证据显示与ACEI的联合应用会产生临床有害的药物相互作用。

口服咪康唑和口服降糖药之间可导致严重低血糖。通过静脉注射，局部、阴道给药的咪康唑是否也会发生此现象仍不清楚。由细胞色素P450ⅡC9代谢的药物包括苯妥英、双氯灭酸、布洛芬、萘普生、甲灭酸等其他药物和格列美脲有潜在的药物相互作用。

尽管未进行特殊的相互作用的研究，临床试验综合资料无证据显示与钙通道阻滞剂、雌激素、非甾体抗炎药、磺酰脲类和甲状腺素联合使用会产生临床有害的药物相互作用。

相互作用

药物相互作用： 1．与水杨酸类，磺胺类，保泰松类，抗结核病药，四环素类，单胺氧化酶抑制剂，β 受体阻滞剂，氯霉素，香豆素类和环磷酰胺等合用可增强本品作用。 2．氯丙嗪，拟交感神经药，皮质激素类，甲状腺激素，口服避孕药和烟酸制剂等可降低本品降血糖作用。 3．本品可以减弱病人对酒精的耐受力，而酒精亦可能加强药物的降血糖作用。