| 词条 | 注射用重组人白细胞介素-11 |
| 释义 | 药品名称正式名：注射用重组人白细胞介素－11商品名：吉巨芬 性状与剂型吉巨芬为白色或略带黄色疏松体，溶解后无肉眼可见的不溶物。3mg（2.4×107AU）/支(见下图：rhIL-11的三维构象)。 贮藏2～8℃（36～46℉）避光冷藏。溶解后的药品在2～8℃（36～46℉）下冷藏或低于25℃（77℉）室温环境中3小时内用完。贮存时间超过包装上注明的有效期（EXP）后请勿使用。 适应症用于实体瘤、非髓系白血病化疗后Ⅲ、Ⅳ度血小板减少症的治疗； ·实体瘤及非髓性白血病患者，前一疗程化疗后发生Ⅲ、Ⅳ度血小板减少症（即血小板数≤5×109/L）者，下一疗程化疗前使用本品，以减少病人因血小板减少引起的出血和对血小板输注的依赖性。同时有白细胞减少症的病人必要时可合并使用粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）。 药理作用本品是应用基因重组技术生产的一种促血小板生长因子，可直接刺激造血干细胞和巨核祖细胞的增殖，诱导巨核细胞的成熟分化，增加体内血小板的生成，从而提高血液血小板计数，而血小板功能无明显改变。 临床前研究表明，体内应用本品后发育成熟的巨核细胞在超微结构上完全正常，生成的血小板的形态、功能和寿命也均正常。 药效与药代药效动力学特性 吉巨芬最主要的造血活性在于促进巨核细胞和血小板的生成。在造血系统受损的动物模型中，包括小鼠及猕猴动物轻、中度骨髓抑制模型中，吉巨芬表现出很强的促血小板生长活性。在这些模型中与对照组相比，吉巨芬能减少血小板降低的幅度，促进血小板的恢复。 临床前研究表明在吉巨芬作用下，体内发育成熟的巨核细胞其超微结构是正常的，形成的血小板在形态、功能和寿命上也与正常的血小板相同。 IL-11由骨髓基质细胞分泌，属细胞因子家族成员。这一家族的共同特点是使用gp130作为信号转导蛋白。从而发挥其药效学作用,白介素-11的生物学作用主要有以下几点： 1、促进原始祖细胞的增殖 IL -11与IL -3、 IL -4、 SCF和G-CSF等可发挥协同作用，可刺激多能造血干细胞、多能定向干细胞和单能定向干细胞增殖，可促使这些细胞从G0期进入活性周期，缩短了细胞周期。 2、促进巨核细胞和血小板的生成 IL-11对巨核细胞和血小板生成的不同阶段都有刺激作用，不仅可以使形成的巨核细胞集落数目及大小增加，而且可以提高外周血小板的数量。 3、在各种动物模型中，同时还观察到IL-11的一些非造血系统效应：包括调节肠上皮细胞的生长（促进胃肠道粘膜损伤愈合），抑制脂质形成，诱导急性期反应蛋白合成，刺激破骨细胞的发育和神经祖细胞的增殖。 药代动力学特性在成年健康志愿者及肿瘤化疗患者中进行了白介素-11的药代动力学研究。单剂量50μg/kg皮下注射给药，血清峰浓度（Cmax）为17.5±5.3ng/ml（均数±标准差），达峰时间（Tmax）为3.2±2.4hrs，终末半衰期为6.9±1.8hrs。在10-50μg/kg剂量范围内，血药深度的升高与剂量成正比，药代动力学呈线性特点。重复皮下给药时，受试者对IL-11耐受良好，无体内药物蓄积作用，未观察到严重的不可逆转的毒性反应。 对大鼠的临床前研究观察到，放射标记的IL-11给药后很快从血清中清除并分布到高血液灌流的器官。肾脏是最主要的药物清除途径。但以原形从尿中排泄的IL-11量很少，提示本品在排泄前经过代谢处理。一项临床试验中，肾功能严重受损者（肌酐清出率<15ml/min）给予单剂量的IL-11后，Cmax和AUC值（均数±标准差）分别为30.8±8.6ng/ml和373±106ng×hr/ml，这两项指标分别是同一项试验中肾功能正常者的2.2倍和2.6倍（95%可信区间为1.7%-3.8%），清除率约为肾功能正常者的40%，平均终末半衰期IL-11在体内经过代谢降解后主要在肾脏清除。 毒理研究安全性药理 在各种动物模型上，观察到本品的一些非造血系统效应，包括控制肠上皮细胞生长、抑制脂质形成、诱导急性期反应蛋白合成、抑制巨噬细胞分泌促炎症因子、刺激破骨活动及神经发育等。 重复给药毒理 非人灵长类动物连续给药2-13周，可见关节囊和肌腱纤维化及骨膜增厚现象，但长期用药患者是否会有类似改变，目前尚不清楚。 遗传毒性 体外研究显示本品无致突变作用。 生殖毒性 在正常人用剂量的2-20倍时，可见大鼠的发情期延长，但即使剂量高达1000ug/kg/天，对大鼠的生育力也未见影响。 在大鼠生育力及早期胚胎发育研究和大鼠、家兔器官形成期研究中，大鼠用药剂量在人用的2-20倍（≥100ug/kg/天）、家兔在人用剂量的0.02-2倍（≥1ug/kg/天）时，可见母体毒性。大鼠试验中可见母鼠一过性活动减少和呼吸困难、发情期延长、早期胚胎死亡率增加、胎仔存活率降低等。另外，在人用剂量的20倍时，可见大鼠胚胎重量下降和胚胎发育延迟（骨化的骶、尾椎椎骨数量减少），但未见长期的行为或发育异常。家免可见摄食和排泄量减少、体重减轻、流产、胚胎及胎仔死亡率增加等，但未见致畸作用。目前尚无充分的和严格对照的孕妇临床研究资料，只有当本品的潜在益处大于对胎儿的潜在危害时，才可在孕期使用本品。 尚不清楚本品是否从人乳中分泌，鉴于许多药物都可从人乳中分泌，且本品可能给哺乳期婴儿带来严重的不良反应，应根据该药对母亲的重要性决定是否停止哺乳或停药。 致癌性尚未进行本品潜在致癌性研究。体外研究显示，本品对一系列来源不同患者的肿瘤细胞均未表现出生长刺激作用。 用法用量根据本品临床研究结果，推荐本品应用剂量为50μg/kg，于化疗结束后24-48小时开始或发生血小板减少症后皮下注射（以1ml注射用水稀释），每天一次，疗程一般7-14天。血小板计数恢复后应及时停药。 本品为无菌、白色、不含防腐剂的冻干粉末。吉巨芬须配注射液，将3mg的白介素11冻干粉用1ml的注射用无菌水稀释,并须3小时内用完。 不良反应国外临床研究报道： 除了化疗本身的不良反应外，重组人IL-11的大部分不良反应均为轻至中度，且停药后均能迅速消退。 约有10%的临床病人在观察期间有下列一些不良事件出现，包括乏力、疼痛、寒颤、腹痛、感染、恶心、便秘、消化不良、瘀斑、肌痛、骨痛、神经紧张及脱发等。其中大部分事件的发生率与安慰剂对照组相似，发生率高于安慰剂对照组的临床不良反应包括。 全身性：水肿、头痛、发热及中性粒细胞减少性发热。 心血管系统：心动过速、血管扩张、心悸、晕厥、房颤及房扑。 消化系统：恶心、呕吐、粘膜炎、腹泻、口腔念珠菌感染。 神经系统：眩晕、失眠。 呼吸系统：呼吸困难、鼻炎、咳嗽次数增加、咽炎、胸膜渗出。 其他：皮疹、结膜充血、偶见用药后一过性视力模糊。 此外，弱视，感觉异常、脱水、皮肤退色、表皮剥脱性皮炎及眼出血等不良反应，治疗组病人中的发生率也高于安慰剂对照组。但统计处理不能确定这些不良反应事件的发生与重组人IL-11的作用有关联性。除了弱视的发生治疗组（10例［14%］）显著高于对照组（2例［3%］）外，两组间其它一些严重的或危及生命的不良反应事件的发生率大致相当。 两例病人在观察期间发生猝死，研究人员认为病人死亡的原因可能部分与用药有关。这两例病人均使用了大剂量异环磷酰胺进行化疗，当时仍每日使用利尿剂，且均伴有严重的低钾血病（<3.0mEq/L）。因此，猝死的发生与重组人IL-11的使用之间的关系仍无法确定。 实验室检查中用药组病人最常见的化验指标异常为因血浆容量的扩张引起的血红蛋白浓度降低。血浆容量的扩张还引起白蛋白等其它一些血浆蛋白如铁蛋白和γ-球蛋白浓度的降低，血钙浓度也出现相应的降低，但无临床表现。 每日皮下注射给药，重组人IL-11可以引起血浆纤维蛋白原浓度升高2倍。其它一些急性期蛋白的血浆浓度也相应升高。停药后这些指标均可回复正常。此外，健康受试者中，观察到重组人IL-11可以引起血浆中以正常多聚体形式存在的Von Willebrand因子（vWF）的浓度升高。 禁忌症同类产品国外曾发生严重过敏反应。因此，对白介素-11及本品中其它成分过敏者禁用，对血液制品及大肠杆菌表达的其他生物制剂有过敏史者慎用。 注意事项1、本品应在化疗后使用，不宜在化疗前或化疗疗程中使用。 2、使用本品过程中应定期检查血象（一般隔日一次），注意血小板数值的变化，在血小板升至100×109/L时应及时停药。 3、器质性心脏病患者，尤其充血性心衰及心房纤颤、心房扑动病史的患者慎用。 4、使用期间应注意毛细血管渗漏综合征的监测，如体重、浮肿、浆膜腔积液等。 5、该药仅供医嘱或在医生指导下使用。 孕妇及哺乳期妇女用药对妊娠期妇女日前尚没有合适的临床对照试验。因此，除非临床意义超过对胎儿的潜在危险，妊娠期一般不宜使用。尚不能确定重组人白介素-11是否可以从母乳中分泌，因此哺乳期妇女应慎重使用。 儿童用药儿童使用本品的疗效及安全性尚未确定。 老年患者用药一般同成人用药量。 药物相互作用未发现使用重组人白介素-11的同时使用G-CSF对二者疗效产生任何不良影响。目前尚未对重组人白介素-11与其它一些药物之间的相互作用进行评价，根据已有的体外和动物试验的数据，重组人白介素-11与P450药酶的一些已知底物之间不会有相互作用。 药物过量可引起水钠潴留、房颤等毒副作用，应减量使用或停药，并严密观察。 |
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