约翰二十一世（1276-1277年在位），出生在里斯本，俗名朱利奥（1210/1220-1277.5.20在世）。从事医务工作，曾任教皇格列高利十世的侍从医师。继承阿德里安五世当选为唯一的一个葡萄牙籍教皇。称约翰二十一世。他的法号本应是约翰二十世，一些11世纪史学家相信，敌对教皇卜尼法斯七世，正是教皇约翰十五世。因而，教皇约翰十五世至教皇约翰十九世等教皇名号应该推后，为约翰十六世至教皇约翰二十世。后来虽然作了纠正，但依据错误计数而取法号的约翰二十一世和约翰二十二世坚持不做更改，因而约翰二十世，就成了并无其人的空号。还有传说有一名女教皇乔安正是约翰二十世，她被人发现自己是女人后（一说被乱石打死），被逐出教皇名单之外，所以教皇名单没有约翰二十世。

约翰二十一世在位力图恢复罗马天主教会与东方教会的联合，但并无明显效果。约翰二十一一声勤于笔耕，留下许多关于教理方面的著作，也有一些学术著作。如《灵魂论》、《天上等级》（评注亚略巴古官员丢尼修著作）、《伦理学概要》--中世纪著名逻辑学课本，还有重要的医学著作《论眼》等。1277年在实验时由于房屋倒塌而伤重不治，死后尼古拉三世继位。