基本概述

发病原因

发病机制

临床表现

辅助检查

临床诊断

治疗方法

疾病预后

基本概述

小儿雄激素不敏感综合征（androgeninsensitivitysyndrome，AIS）是一种临床较为常见的单基因性发育异常疾病。由于雄激素的正常效应全部或部分丧失而导致多种临床表现，可从完全的女性表型到仅男性化不足或不育的男性表型，为男性假两性畸形中最常见者。该病在染色体核型为46，XY的人中发病。AIS中该病系X连锁隐性遗传，在同一家族中发生。

发病原因

已肯定该病属于性连锁遗传性疾病中的一种，并认为无论是雄激素受体数量缺乏还是功能障碍，均是由于基因突变所致，二者可能互为等位基因。

性连锁遗传性疾病是致病基因位于性染色体（x染色体）上，导致其遗传与性别有关。可以分为性连锁显性遗传病和性连锁隐性遗传病。

性连锁隐性遗传病的发病特点是携带致病基因的女性（即等位基因中有—个是致病基因）本身不发病，这是因为女性有二个X的缘故。而带有致病基因的男性，因为只有一个X，所以—定发病。由携带有致病基因的女性所生的男孩半数发病，半数正常。所生的女孩均无症状，外表均正常，但有一半为携带者。因此于怀孕时产前诊断出胎儿性别后，可保留女胎。

男性患者与正常女性婚配所怀胎儿，如是女孩则全是携带者，但不发病，如是男孩则全为正常，这种情况下最好是保留男孩，以免此病再继续遗传下去。

性连锁显性遗传病的发病特点是：人群中发病女性多于男性，但女性发病轻，双亲中必有一人发病。男患者只传给女儿，而男孩正常。女患者的儿女均可发病，各有1/2可能性。连续几代遗传的表型。

正常子女不携带致病基因。

发病机制

已知的至少有以下三种机制可致AIS的发生：

1、雄激素受体缺乏或数量减少在正常情况下，雄激素作用于靶器官发挥其效应需要依靠靶细胞的敏感性，而这种敏感性通过雄激素和其受体的相互作用而表达。雄激素受体不仅能同二氢睾酮（DHT），而且也能同睾酮（T）以非共价键的形式结合，具有高度亲和性。睾酮和二氢睾酮是雄激素中生理活性作用最强、维持男性副性器官的发育及其正常生理功能必不可少的类固醇激素。如果细胞内的受体缺乏或数量减少，则必然影响雄激素的作用。大多数CAIS和少数PAIS的病因是雄性激素受体的缺乏。

2、雄激素受体基因突变致功能异常部分患者虽然雄激素受体数量无明显改变，但存在着受体功能的缺陷，主要反映在雄激素与受体的结合障碍，这可能是基因突变而导致的雄激素受体复合物活化或转化的障碍。许多研究者采用特异性的单克隆抗体和CDNA探针的方法分析患者的雄激素受体基因，证实了雄激素不敏感综合征病因的分子基础是雄激素受体的基因突变。

3、5α-还原酶的缺乏雄激素同靶细胞的结合需依赖两种蛋白，即雄激素受体和5α-还原酶。5α-还原酶通过与睾酮及其受体结合，使睾酮转变为活性更强的二氢睾酮，若此酶缺乏或活性减弱即影响睾酮向二氢睾酮的转化。

临床表现

根据雄激素受体的完全或不完全异常,可再分为完全型（complete AIS，CAIS）和不完全型或部分型（incomplete或partial，IAIS或PAIS）两大类。临床表现多种多样，可介于表型女性与几乎正常的男性之间。表型为正常女性的CAIS常因原发性闭经就诊而发现，少数则因疝手术在疝囊或腹股沟管中意外发现睾丸而得以诊断。

在完全型AIS患者中，表现为原发闭经，女性体态，青春期有乳房发育但乳头发育不成熟，无阴腋毛或稀少，女性外阴，阴道呈盲端，无宫颈和子宫，多以原发闭经就诊。性腺可位于大阴唇、腹股沟或腹腔内。在IAIS患者中，临床表现差异很大，可伴有尿道下裂、小阴茎、小睾丸，男性第二性征发育不完善。有病例报道：患者染色体核型46XY，生殖腺为睾丸，男性的第二性征发育不完善，外阴似女性，阴毛呈倒三角形，阴囊缺如，阴茎短小，无阴道，尿道下裂呈会阴型，无子宫及附件，雄激素接近正常成年男性水平，符合IAIS的诊断。

辅助检查

AIS核型为46，XY。性激素六项检查中，AIS患者血浆中睾酮、雌二醇、促卵泡刺激素（hFSH）浓度均在正常或正常高限值，而促黄体生成素（hLH）可升高。

睾酮：又称睾丸素、睾丸酮或睾甾酮，是一种类固醇荷尔蒙，由男性的睾丸或女性的卵巢分泌，肾上腺亦分泌少量睾酮。它是主要的男性性激素及同化激素。血浆中睾酮正常值为：成人男性14～25.4nmol/L，成人女性1.3～2.8nmol/L，儿童男性<8.8nmol/L，儿童女性<0.7nmol/L，妊娠期2.7～5.3nmol/L。

雌二醇：雌二醇（E2）主要由卵巢滤泡、黄体及妊娠时胎盘生成。检查血、尿中雌二醇对诊断性早熟、发育不良等内分泌及妇科疾病有一定价值。血浆中雌二醇正常值为：男：110～264.2pmol/L，女：卵泡期132～220pmol/L，排卵期1431～2972pmol/L，黄体期403.7～1123pmol/L，绝经期40.3～55.1pmol/L（用放射免疫分析法（RIA法）检测）。

促卵泡刺激素（hFSH）：成男：1.27-12.96mIU/ml，女：卵泡期：3.85-8.78mIU/ml，排卵期：4.54-22.51mIU/ml，黄体期：1.79-5.12mIU/ml，绝经期：16.74-113.5mIU/ml。

促黄体生成素（hLH）：成男：1.24-8.62mIU/ml，女：卵泡期：2.12-10.89mIU/ml，排卵期：19.8-103.3mIU/ml，黄体期：1.20-12.86mIU/ml，绝经期：10.87-58.64mIU/ml。

眼底示双侧原发性视神经萎缩。听力测定示轻度神经性耳聋。静脉肾盂造影示双侧肾盂输尿管扩张。B超可见阴道短呈盲端，无子宫颈、无子宫和女性生殖道，睾丸位置异常等。

临床诊断

1、根据临床表现。

2、染色体检查，核型均为正常男性46，XY。

3、体内LH和E2升高，但无明显T和FSH水平的变化。

4、确诊须依靠雄激素测定和细胞中雄激素受体的测定。

治疗方法

1、药物治疗

该病征在治疗上尚无新的进展。仍认为异位的睾丸易于发生恶性肿瘤，对患者主张切除睾丸，然后在青春期予以雌激素替代治疗。对PAIS患者当预计青春期发育后能完全达到正常男性化时，仍应保持其男性性别，否则也施行与CAIS同样的治疗方法。曾有报道PAIS患者在接受雌激素受体拮抗药他莫西芬（tamoxifen）治疗后，使精子数目明显增加，并使其妻子怀孕。这种变化是可逆的，一旦停止治疗后，患者的精子数又会减少。

2、手术治疗

关于睾丸切除的年龄，以往认为CAIS患者25岁以前发生恶性肿瘤的机会很少，25岁以后其发生率约为2%～5%，而PAIS患者很少发生肿瘤。近期的研究结果，却对此提出了异议，Cassio等对11例临床上无任何疑似肿瘤的PAIS患者的性腺组织进行组织学研究，发现8例显示小管内精细胞瘤，其中5例（占62.5%）年龄未到青春期。研究者们认为需要重新考虑以往不在青春期前进行睾丸切除术的主张。

对于IAIS的治疗，以往主要是根据对患者的表型和将来心理性别的成功与否的分析来决定性别的选择。对IAIS的分子生物学研究将可预测青春期的雄激素反应，从而指导性别的选择。如果对IAIS的诊断是基于分子水平的，因多数患者对常规剂量的雄激素反应不良，建议患者按女性抚养，并行性腺切除和外阴整形，较按男性生活为适宜。对有些IAIS，尤其是那些AR结合质量异常和对不同雄激素有反应的（AR结合选择性异常），在超生理剂量或改变雄激素类型后，雄激素效应将可达到正常男性水平，这类患者在新生儿和青春期给予治疗仍可按男性生活。

手术的方式：在IAIS中，此类患者的性别选择十分关键，有人主张选择女性为宜，理由是小阴茎患者阴茎发育差，塑造有功能的阴茎很困难。但也应该考虑到具有痛性勃起的阴茎在行矫直后长度增加，因此，具有合适大小的阴茎亦可作男性抚养。按女性生活的IAIS需切除双侧性腺，必要时行外阴整形或阴道成形术。按男性生活的IAIS则需纠正隐睾和外生殖器整形。术后性别的选择应根据外生殖器、生殖管道、手术时的年龄、患者术前心理性别、抚养性别和社会性别、患者及家属的愿望、外生殖器矫形的可能性进行确定。

疾病预后

该病征除发生恶性肿瘤者预后不良，其余均不危及患者生命。在医务人员适时和适宜的治疗后，患者能早期决定性别发展趋向，可消除心理和精神压抑。