生物制造工程的概念

研究现状及进展

生物制造工程的展望

生物制造工程的概念

“21世纪制造业挑战展望委员会”主席J．Bollinger博士于1998年提出了生物制造的概念。中国学者也于2000年提到了生物制造。可见生物制造的概念早已备受关注。然而，由于概念的定义和内涵不够清晰，对于制造业的发展没有起到太多的指导作用。真正意义上的生物制造工程的概念是随着制造业尤其是快速原型技术在生物医学中应用的日渐深入，而逐渐明确起来。宽泛的生物制造定义为：包括仿生制造、生物质和生物体制造，涉及生物学和医学的制造科学和技术均可视为生物制造，用BMoBio-manufacturing表示。狭义的生物制造，主要指生物体制造，是运用现代制造科学和生命科学的原理和方法，通过单个细胞或细胞团簇的直接和间接受控组装，完成具有新陈代谢特征的生命体成形和制造，经培养和训练，完成用以修复或替代人体病损组织和器官。

从生命的机械观这样一个朴素、明确而简单的概念出发，生物制造可以描述为“所有生命现象均可用物理和化学的词汇来解释”。而其哲学理念上可以从“生命完全只是物理化学的产物”这个角度出发，描述为：任何复杂的生命现象都可以用物理、化学的理论和方法在人工条件下再现，组织和器官是可以人工制造的。但是需要明确的是生物体制造不是制造生命，它并不涉及生命起源的问题，而是用有活性的单元和有生命的单元去“组装”成具有实用功能的组织、器官和仿生产品。

研究现状及进展

体外再造具有一定生理生化功能的人体组织器官，达到修复或重建病损组织器官，是人类有史以来便具有的一个梦想，也是生物制造工程的长远目标。经过许多科学家努力，人造器官由最早的机械性的，演变到后来的半机械性半生物性，再发展到今天制造完全类似于天然器官的全生物型人造组织器官。

现阶段，研究人员还没有掌握自然界那样极精湛的技能。复制人体器官需要循序渐进，首先从单一组织入手，经过复杂组织，功能性组织，向部分和全部器官推进。目前，已在前几个阶段取得突破性的研究进展。不降解非生物相容的生物医学模型的应用已进入临床应用阶段，例如中国北京时代天使生物技术公司的牙隐型校正器现在已经开始大规模生产与应用

颅骨、骨盆、颌面修复用的生医物理模型应用已经十分普遍；用于复杂骨外科(如车祸、战伤等)手术的原位物理模型逐渐成为骨外科医生的不可缺少的参考模型和手术预演器械。植入人体内的生物相容性良好、非降解支架和假体的个性化制造已是比较成熟的技术。如金属(或非金属)假肢以及它们与活体的界面进一步活性化的应用正在逐渐推广。这些都从生物制造的发展中受益，并已形成一个以生物制造为核心的技术研究与产品开发方向。

采用生物可降解、生物相容性好的生物材料的组织工程支架的研究和制造正在广泛地开展。目前，结构性组织工程已经取得了相当的成果。结构性组织是指皮肤、骨、软骨、肌肉和肌腱等一类细胞较为单一，结构相对简单的组织，其构建已取得很大进展。现阶段国内外都在大力发展建设结构组织工程。从上世纪90年代起，我国就在“973”、“863”、国家自然科学基金等重大国家计划中进行了重点支持，目前已在国际上占有一席之地。早在1994年。上海第二医科大学就成功地在裸鼠背培育出入耳廓样软骨，在国际上引起了强烈反响。上海组织工程研究与开发中心还成功地实施数起皮肤和骨骼修复手术。清华大学和第四军医大学全军骨科研究所及中国科学院化学研究所合作，开展快速成形组织工程的研究，在骨、软骨等组织工程中取得了良好的效果。

在全功能内脏器官方面，由于其结构复杂，涉及细胞种类数量众多，细胞和组织的调控及再生机理尚不很明确，血管网的构建尚未很好解决，如何在体外实现人工制造并获得类似天然器官功能的表达，其机理还待继续研究和阐明。血管重建在复杂器官的体外构建中具有十分重要的意义。国内外都进行了各种途径的尝试，并有部分产品面市，但如何应用于器官重建，还有很长一段路需要走。国内以清华大学的研究为例，研发了多分支、多层结构血管支架的RP溶芯．沉积成形技术。国内外针对各种内脏器官的修复和构建，已进行了近二十年的研究，取得卓有成效的进展。近年来，具有一致跳动性类似心肌组织功能的组织工程心肌片或心肌条已被成功构造。代表性工作有以色列特拉维夫大学，美国哈佛大学和麻省理工学院，德国埃尔兰根一纽伦堡大学，以及13本东京女子医科大学。国内军事医学科学院，清华大学生物制造工程中心等。这些结果，为大尺度结构心肌组织的缺损修复带来了希望，也为药物筛选、心脏电生理的研究提供了方便。

生物制造工程的展望

随着制造技术特别是光钳等微操控技术的发展，已经实现了对单个大分子或者单个细胞的操作，利用光钳等微操控技术，可以将生物分子和细胞按照人们的规划设计排列起来，形成一定的细胞集合体。同时分子生物学和细胞生物学已经取得的成就从理论到实验技术为“生物制造”奠定了初步基础，对来源不同的细胞（植物细胞、动物细胞或细菌）或性质不同的细胞（如未分化的胚胎干细胞、成体干细胞、已分化的组织细胞、原代细胞、传代细胞、肿瘤细胞以及各种细胞系等）的培养已积累丰富经验，现代细胞生物学的发展也为生物制造提供了生物学原理的支持。综合这些有利条件，在本世纪，生物制造工程将会得到蓬勃的发展，国外已经预言十年以后生物制造产业将超过信息产业。

但同时生物制造工程也遇到很多困难，特别是细胞组装对细胞生物学与细胞工程学提出了严峻的挑战：需要大量的单细胞或细胞集合体(细胞簇)；通常培养的细胞都是在培养板或培养瓶内培养的，细胞黏附在培养板或者培养瓶壁上方能生长(即所谓的平面培养)，细胞培养后的形态是不对称的；同时生物制造需要的细胞不希望存在“平面培养”细胞的这种特异性，希望能够较长时间保持细胞或者细胞簇的性状。细胞组装前的预处理也面临一些问题：如何将所要装配的特定种类的细胞与适当的细胞外基质、培养基中的营养成分、某些生物识别分子等一起固定化成为特定形状的、可进行组装操作的“单元”。如何将培养的细胞与适当的细胞外基质分子、营养分子、粘附分子等混合成为“单元”，这种“单元”不仅要满足细胞生存和发挥功能的需要，而且要具有特殊的固化特性，即在成形前保持流动态，在喷到目标部位后迅速凝固为凝胶态或液晶态。组装后的细胞之间也存在相容性问题和装配后细胞的新陈代谢及稳定性问题。

解决这些关键问题，生物制造工程将会得到大规模的实际应用，如同信息产业革命一样，生物制造工程必将对现代社会带来巨大、深刻的变化。