一、简介

盐皮质激素（英语：Aldosterone）又称醛固酮，是一类四环脂肪烃化合物，具有环戊烷多氢菲母核。定义：由肾上腺皮质球状带细胞合成和分泌的一种盐皮质素。主要作用于肾脏远曲小管和肾皮质集合管，增加对钠离子的重吸收和促进钾离子的排泄，也作用于髓质集合管，促进氢离子的排泄，酸化尿液。 应用学科：生物化学与分子生物学（一级学科）；激素与维生素（二级学科） 二、药理作用

血管紧张肽转换酶（angiotensin converti ng en- zyme, ACE）抑制药和肾上腺素β受体阻滞药（β 受体阻滞药）在心力衰竭治疗中的应用是心力衰竭药物治疗学上的最重大进展。但是，尽管它们在心力衰竭治疗中的应用已很广泛，心力衰竭的发病率和死亡率仍很高，继续寻找和研究新的有效的治疗药物仍是心血管药理工作者和心血管临床医生的一个重要任务。近年来，醛甾酮（aldos- terone，醛固酮）拮抗药在心力衰竭治疗中的作用受到了重视。

醛甾酮的分泌和受体　醛甾酮属盐皮质激素，主要由肾上腺皮质球状带分泌。此外，心脏、脑、血管壁也能合成和分泌醛甾酮。目前已知除肾脏外，醛甾酮的受体尚分布于心、脑、结肠、唾液腺、汗腺、血管壁。醛甾酮的受体位于细胞内，并与伴侣蛋白（chaperone）组成复合体。醛甾酮弥散进入细胞内后与其受体结合，并与伴侣蛋白解离。随之，醛甾酮一受体复合体发生构型变化，进入细胞核。在细胞核，醛甾酮一受体复合体与转录因子相互作用，使某些基因的表达发生变化，从而产生一种新的诱导蛋白。在肾小管上皮细胞，这种新的诱导蛋白的作用是：(1)在线粒体内激活代谢酶类，促进氧化分解，为钠泵提供更多的能量。（2）直接作用于钠泵，增加钠泵的活性。 (3)作用于细胞膜，增加膜对钠的通透性。其共同结果是使肾小管上皮细胞对钠的重吸收增加。醛甾酮与其受体结合后，肾小管对钠离子的重吸收增加，对钾离子的分泌增加，使血清钠离子水平增加、血清钾离子水平降低。醛甾酮的分泌主要受2个因素调节：(1)体内肾素-血管紧张肽系统（renin-angiotensin system, RAS）。RAS兴奋性高，醛甾酮分泌增加。（2）血清钾离子浓度。血清钾离子浓度越高，醛甾酮分泌越多。

醛甾酮对心血管系统的危害及醛甾酮拮抗药的作用 大量研究结果表明，醛甾酮对心血管系统具有多重危害。 1　对血管壁和血管内皮功能的影响　醛甾酮可损害血管内皮功能。醛甾酮可减少一氧化氮（nitric oxide，NO）的生成，而醛甾酮拮抗药可增加NO 的生成。在原发性醛甾酮增多症病人，血管对乙酰胆碱的反应性降低，提示血管内皮功能减退。在慢性心力衰竭病人，使用醛甾酮拮抗药后可使血管内皮功能明显改善。研究发现血浆醛甾酮浓度越高，血管壁的顺应性越低。 醛甾酮可抑制纤维蛋白溶解系统。血管内皮分泌的组织型纤溶酶原激活物（tissue plasminogen activator，t-PA）和纤溶酶原激活物抑制物（plas- minogen activator inhibitor, PAI）是一对作用相反的物质。t-PA可促进纤维蛋白的溶解，而PAI可抑制t-PA的作用。t-PA和PAI的平衡既可保证血管的平滑和血流的通畅，又可保证必要时的凝血功能。醛甾酮可增加PAI的合成，而这一作用可被醛甾酮拮抗药所抑制。体内研究表明血浆醛甾酮浓度和PAI抗体水平高度相关。醛甾酮的这一作用可加速血管内皮受损时血管内的血栓形成，导致冠状动脉血液供应的减少和心功能的下降。 醛甾酮尚可通过其他作用机制加重血管壁的损伤和动脉粥样硬化病变的进展。醛甾酮可使钠离子进入血管平滑肌细胞增多，从而促进血管平滑肌细胞增生样变化；可使氧自由基生成增加，加重血管壁组织的损伤；可抑制组织刘一去甲肾上腺素的再摄取，使血浆中去甲肾上腺素浓度增加，使血管经常保持收缩状态；可反馈性地使血管紧张肽Ⅱ（angiotensinⅡ，ATⅡ）受体合成增加，使 RAS的作用加强；可使转移生长因子件β-1（trans- forming growth factorβ-1）合成增加，促进血管壁的增生性变化；可诱发肾硬化，而醛甾酮拮抗药可减轻蛋白尿，减少肾小球病变，并减少脑血管意外发生率。 2　对心脏的影响　醛甾酮可诱导心肌的肥厚、纤维化和坏死。醛甾酮对心脏的这些不利影响与其增高血压作用无关。在原发性或继发性醛甾酮增多症病人，可出现心肌肥厚、纤维化，并有胶原的沉积。醛甾酮拮抗药在无明显影响血压的情况下即可预防心肌的纤维化，而ACE抑制药无预防心肌纤维化的作用。醛甾酮可诱导心肌坏死，其机制与醛甾酮可斌重炎症反应有关。而醛甾酮拮抗药可预防或减轻心肌坏死。醛甾酮诱导的心肌纤维化可增加心肌的僵硬度，加重心力衰竭。在轻中度高血压伴终末期肾功能衰竭病人，心肌肥厚程度与血浆醛甾酮浓度高度相关。在高血压病人，在应用ACE抑制药基础上加用醛甾酮拮抗药可使心室肥厚明显改善。在轻中度非缺血性心力衰竭病人，醛甾酮拮抗药可使左室重量和容积减少，并使左室射血分数（ejection fraction，EF）增加。测定血液中Ⅲ型前胶原氨基端多肽（procol- lagen type Ⅲ amino terminal peptide，PIIINP）是评估心肌纤维化的重要指标。在慢性稳定型心力衰竭病人醛甾酮拮抗药可显著降低PIIINP水平，在 PIIINP降低的同时左室重量和体积降低。另有研究表明，醛甾酮可使冠状动脉血流量减少。原发性醛甾酮增多症病人是分析醛甾酮对心脏危害的最佳人群。在分析一组145例原发性醛甾酮增多症病人的研究中，发现所有人均有高血压，41%病人有心脏增大，50%病人有视网膜病变，85%病人有蛋白尿。10例病人在手术前死亡，其中7例死于心血管事件。在另一组136例原发性醛甾酮增多症病人，31例死于脑血管意外或心肌梗死。 NISHIMURA等分析58例原发性醛甾酮增多症病人，发现78%病人有左室肥厚，16%病人发生脑卒中，24%病人有蛋白尿，7%病人有肾功能不全。 3　对自主神经功能的影响　醛甾酮通过抑制组织对去甲肾上腺素的再摄取，可提高交感神经兴奋性，从而破坏交感神经与副交感神经之间的相对平衡。交感神经兴奋性过高是引起快速性心律失常与心源性猝死的主要危险因素。醛甾酮拮抗药可降低交感神经张力，提高副交感神经张力。醛甾酮拮抗药可改善心率变异性（heart rate variabili- ty），减慢心率，并减少室性心律失常的发生率。 在心力衰竭治疗中应用醛甾酮拮抗药的理由 在心力衰竭治疗中应用ACE抑制药的主要作用是：（1）通过抑制ACE,使血管紧张肽Ⅰ转变为ATⅡ 减少，使ATⅡ的缩血管作用受到抑制。(2)通过使ATⅡ产生减少，使醛甾酮产生减少，使醛甾酮的水钠潴留作用受到抑制。(3)通过使ATⅡ产生减少，使血管内皮功能得到改善。（4）通过使 ATⅡ产生减少，使ATⅡ的促增生作用受到抑制，从而使心力衰竭的病理过程得到延迟。目前在心力衰竭治疗中ACE抑制药的应用已很普遍。在已使用ACE抑制药的前提下，还需同时使用醛甾酮拮抗药的理由是什么呢？大量研究观察到在心力衰竭治疗中ACE抑制药的作用随着时间的推移而减弱。这是由于发生了ACE抑制药的抵抗（resis- tance），使ACE抑制药的作用减弱。ACE抑制药抵抗的原因有2个：（1）ATⅡ产生的逃逸（es- cape）。是由于人体内除了ACE外，尚有“旁路系统”可使血管紧张肽Ⅰ转变为ATⅡ。(2)醛甾酮产生的逃逸。在应用ACE抑制药后可使血清钾离子浓度升高，而血清钾离子浓度升高可强有力的促进醛甾酮的合成和分泌。血清钾离子浓度升高 0.1 mmol·L（mEq·L）可使醛甾酮分泌增加 25%。在这2个逃逸中，醛甾酮产生逃逸是引起对ACE抑制药抵抗的主要因素。在缬沙坦（val- sartan）心力衰竭试验（Valsartan-Heart Failure Trial，Val-HeFT）中，研究者在应用ACE抑制药的基础上增加了ATⅡ受体Ⅰ拮抗药（可减少ATⅡ 逃逸的不利影响），结果主要终点（总死亡率）发生率无影响。而在随机螺内醋评估研究（Ran- domized Aldactone Evaluation Study，RALES）中，作者在应用ACE抑制药的基础上增加了醛甾酮拮抗药。结果与不使用醛甾酮拮抗药组相比，死亡率降低了30%。 在心力衰竭治疗中应用ACE抑制药的基础上加用醛甾酮拮抗药的理由是：（1）将醛甾酮对心血管系统的不利作用减少到最低程度。（2）减少醛甾酮产生逃逸，使水钠潴留更加减少，有利于心力衰竭的治疗。（3）有利于升高血清钾离子浓度，维持血电解质平衡，减少快速性心律失常和心源性猝死的发生。 醛甾酮拮抗药的研究进展　螺内酯（spironolac- tone）是最早使用的醛甾酮拮抗药，它通过竞争性的拮抗醛甾酮和其受体的结合，使醛甾酮的作用受到抑制。因此螺内酯具有使肾小管对水、钠的重吸收减少、钾离子分泌减少的作用，又称为保钾利尿药。除抑制醛甾酮的作用外，螺内醋尚有抑制雄激素的作用，因此可引起部分男性病人乳房涨痛和男性乳腺发育。 对醛甾酮对心血管系统危害性的深入认识促进了对醛甾酮拮抗药的发掘和研究。依普利酮 (eplerenone)是新问世的选择性的醛甾酮拮抗药，对其他激素无明显影响。依普利酮目前正在进行I- Ⅱ期临床研究。 醛甾酮拮抗药在心力衰竭治疗中的应用 RALES 是表明醛甾酮拮抗药有利于心力衰竭治疗的最重要试验。RALES结果的发表极大地推动了对醛甾酮拮抗药的研究和发掘。RALES也是为数不多的在试验开始时并不能预测最终结果的试验。在试验开始时有人提出3个问题：（1）已使用ACE抑制药情况下是否有必要再使用醛甾酮拮抗药。 (2)在使用襻利尿药情况下，是否有必要再使用弱利尿药螺内酯。(3)ACE抑制药与醛甾酮拮抗药合用是否会引起血钾升高。RALES共收入1 663 例病人，左室EF≤35%，心功能分级为Ⅲ～Ⅳ 级。病人随机分为2组，对照组使用ACE抑制药和襻利尿药。试验组加用螺内酯25 mg·d，根据需要可增加到50 mg·d。以总死亡率为主要终点。螺内酯平均用量为26 mg·d。该试验由于2组间的显著差别的趋势而提前终止。对大于800例病人随访3a的结果进行分析，其主要结果是：（1）螺内醋组死亡率较刘照组降低30%。（2）螺内酯组血清钾离子浓度较对照组高0.2～0.3 mmol·L。 (3)螺内酯组10%病人出现男性乳腺发育，而对照组为1%。 依普利酮通过减轻水钠潴留、对抗醛甾酮逃逸、消除醛甾酮对心血管系统的多种不利作用等在心力衰竭治疗中发挥重要作用。心力衰竭是依普利酮临床应用的主要适应证。依普利酮神经激素疗效和存活试验(the Eplerenone Neurohormonal Ef- ficacy and Survival Trial，EPHESUS)观察近期（3～ 14 d)急性心肌梗死伴左心功能不全者（左室射血分数<40%）在原有治疗基础r_加用依普利酮（25～ 50 mg·d）对存活率的影响。结果表明加用依普利酮后使总死亡率（P=0.008）和心血管死亡率（P= 0.0002）显著下降。 总之，在心力衰竭治疗中加用醛甾酮拮抗药具有重要的作用，须密切关注有关这方面研究的新的进展。