必存-依达拉奉注射液(商品名 通用名 英文名 汉语拼音 化学名称 分子式 药理作用 毒理研究 药 动 学 药代参数 适应症 药物相互作用 不良反应 禁忌 注意事项 孕妇及哺乳期妇女用药 儿童用药 老年患者用药 用法用量 性状 规格 生产厂家 药品规格 贮藏)

必存（依达拉奉）海外开展开展Ⅰ期临床试验

必存（依达拉奉注射液）临床疗效文献(必存临床应用安全性评价 依达拉奉（必存）在小儿危重症中的应用 必存（依达拉奉注射液）临床疗效问答)

必存-依达拉奉注射液

商品名

必存

通用名

依达拉奉注射液

英文名

Edaravone Injection

汉语拼音

Yidalafeng Zhusheye

化学名称

3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮 （3-Methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one）

分子式

C10H10N2O 分子量：174.20

药理作用

依达拉奉是一种脑保护剂（自由基清除剂）。临床研究提示N-乙酰门冬氨酸（NAA）是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧减少。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使发病后第28天脑中NAA含量较甘油对照组明显升高。临床前研究提示，大鼠在缺血/缺血再灌注后静脉给予依达拉奉，可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡。机理研究提示，依达拉奉可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。

毒理研究

遗传毒性：依达拉奉Ames试验，CHL染色体畸变试验及小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：一般生殖毒性试验中，大鼠给予依达拉奉3、20、200mg/kg，20、200mg/kg组的动物出现尿色橙褐、流泪、流涎和自主活动减少，体重和食量轻微下降；200mg/kg组雌鼠平均性周期延长，雌鼠、雄鼠生育力降低，胎仔胸腺残留率升高。致畸敏感期毒性试验中，妊娠大鼠静脉给予依达拉奉3、30、300mg/kg，300mg/kg组母鼠摄食量下降，体重增加减缓，给药后出现伏卧、步态不稳、自发运动减少、流泪等；各剂量组雄性胎仔体重及30mg/kg组雌性胎仔体重均低于对照组；各剂量组胎仔内脏畸形率升高，幼鼠耳廓展开、眼睑开裂、睾丸下垂、阴道开口有延迟倾向。妊娠新西兰白兔静脉注射给予依达拉奉3、20、100mg/kg，100mg/kg组动物出现尿液橙褐色、步态失调、流泪、瞳孔缩小、呼吸异常、后肢麻痹，给药部位充血、水肿、坏死及炎症；3、100mg/kg组动物胎盘重量显著增加。围产期毒性试验中，妊娠Wistar大鼠静脉注射给予依达拉奉3、20、200mg/kg，200mg/kg组动物给药期间摄食量下降，体重增加量降低，出现摇头、眨眼、流泪、自发运动减少等症状。幼鼠出生后28天旷场实验结果显示20、200mg/kg组幼鼠移动次数增高。

药 动 学

据国外文献报道：

血药浓度:　健康成年男性受试者（5例）和65岁以上健康老年受试者（5例），以0.5mg/kg体重剂量，1日2次，每次30分钟内静脉滴注，连续给药2天后，血浆中药物浓度的变化和以起始给药时的血浆药物浓度变化所求得参数。

药代参数

健康成年男性受试者（5例）健康老年受试者（5例）

Cmax（ng/ml） 888±171 1041±106

t1/2α（h） 0.27±0.11 0.17±0.03

t1/2β（h） 2.27±0.80 1.84±0.17

（平均值±标准差）

健康成年男性受试者和健康老年受试者两者血浆中药物浓度几乎都同样消失，没有蓄积性。

血清蛋白结合率　体外试验结果表明：依达拉奉的人血清蛋白和人血清白蛋白结合率分别为92%和89～91%。

代谢　在健康成年男性受试者和健康老年受试者中的研究结果表明：依达拉奉在血浆中的代谢物为硫酸络合物、葡萄糖醛酸络合物。在尿中主要代谢物为葡萄糖醛酸络合物、硫酸络合物。

排泄　健康成年男性受试者和健康老年受试者使用本品1日2次，每次0.5mg/kg，30分钟内静滴，连续2天给药，每次给药至12小时排泄尿液中含0.7～0.9％原药，71.0～79.9％代谢物。

适应症

用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。

药物相互作用

1、与先锋唑啉钠、盐酸哌拉西林钠、头孢替安钠等抗生素合用时，有致肾功能衰竭加重的可能，因此合并用药时需进行多次肾功能检测等观察。

2、本品原则上必须用生理盐水稀释（与各种含有糖分的输液混合时，可使依达拉奉的浓度降低）。

3、不可和高能量输液、氨基酸制剂混合或由同一通道静滴（混合后可致依达拉奉的浓度降低）。

4、勿与抗癫痫药（地西泮、苯妥英钠等）混合（产生混浊）。

5、勿与坎利酸钾混合（产生混浊）。

不良反应

据日本临床病例569例观察，26例（4.57%）出现不良反应。主要表现为肝功能异常16次（2.81%），皮疹4次（0.70%）。569例中临床检测值异常变化的有122例（21.4%），主要是AST上升7.71%（43/558）、ALT上升8.23%（46/559）等肝功能检测值异常。

严重不良反应有：

1、急性肾功能衰竭（程度不明）　用药过程中进行多次肾功能检测并密切观察，出现肾功能低下表现或少尿等症状时，停止用药并正确处理。

2、肝功能异常、黄疸（均程度不明）　伴有AST、ALT、ALP、γ-GT、LDH上升等肝功能异常和黄疸，用药过程中需检测肝功能并密切观察，出现异常情况，停止用药并正确处理。

3、血小板减少（程度不明）　有血小板减少表现，用药过程中需密切观察，出现异常情况，停止给药并正确处理。

4、弥漫性血管内凝血（DIC）（程度不明）　可出现弥漫性血管内凝血的表现，用药过程中定期检测。出现疑为弥漫性血管内凝血的实验室表现和临床症状时，停止给药并进行正确处理。

其他不良反应（发生率）及主要表现为：

1、过敏症（0.1%~5%）：主要表现为皮疹、潮红、肿胀、疱疹、瘙痒感；

2、血细胞系统（0.1%~5%）：主要表现为红细胞减少，白细胞增多，白细胞减少，红细胞压积减少，血红蛋白减少，血小板增多，血小板减少；

3、注射部位（0.1%~5%）：主要表现为注射部位皮疹、红肿等；

4、肝脏（发生率>5%）：主要表现为AST升高，ALT升高，LDH升高，ALP升高，γ-GT升高。（发生率为0.1%~5%）：总胆红素升高，尿胆原阳性，胆红素尿。

5、肾脏（0.1%~5%）：主要表现为BUN升高，血清尿酸升高，血清尿酸下降，蛋白尿、血尿、肌酐升高（程度不明）；

6、消化系统（0.1%~5%）：嗳气

7、其他（0.1%~5%）：发热，热感，血压升高，血清胆固醇升高，血清胆固醇降低，甘油三酯升高，血清总蛋白减少，CK（CPK）升高，CK（CPK）降低，血清钾下降，血清钙下降。

禁忌

1、重度肾功能衰竭的患者（有致肾功能衰竭加重的可能）。

2、既往对本品有过敏史的患者。

注意事项

1、轻、中度肾功能损害的患者慎用（有致肾功能衰竭加重的可能）。

2、肝功能损害患者慎用（有致肝功能损害加重的可能）。

3、心脏疾病患者慎用（有致心脏病加重的可能，或可能伴见肾功能不全）。

4、高龄患者慎用（已有多例死亡病例的报道）。

因有加重急性肾功能不全或肾功能衰竭而致死的病例，因此在本品给药过程中应进行多次肾功能检测，同时在给药结束后继续密切观察，出现肾功能下降的表现或少尿等症状的情况下，立即停止给药，进行适当处理。尤其是高龄患者，已有多例死亡病例的报告（大部分都在80岁以上），应特别注意。

孕妇及哺乳期妇女用药

1、孕妇或有妊娠可能的妇女禁用本品（尚不能确定关于妊娠期给药的安全性）。

2、哺乳期的妇女禁用。必须应用时，在给予本药期间应停止哺乳（动物实验中有向乳汁中分布的报告）。

儿童用药

儿童不应使用本品（因没有使用经验，尚不能确定儿童用药的安全性）

老年患者用药

因老年生理机能低下，不良反应出现时应停止给药并适当处理。

一般而言，高龄患者（80岁以上）应慎用。

用法用量

一次30mg，每日两次，加入适量生理盐水中稀释后静脉滴注，30分钟内滴完，一个疗程为14天以内。尽可能在发病后24小时内开始给药。

性状

本品为无色或几乎无色透明液体生产厂家。

规格

依达拉奉注射液10ml:30mg

生产厂家

南京先声东元制药有限公司

药品规格

5ml:10mg*6支

贮藏

密封，于阴凉处室温保存。

必存（依达拉奉）海外开展开展Ⅰ期临床试验

经过近4个月的准备，先声药业开发的一类新药——复方依达拉奉Ⅰ期临床试验的申请于2011年3月份顺利通过了澳大利亚伦理委员会的审批，获准在澳大利亚开展Ⅰ期临床试验。

这是先声药业首次在海外开展新药的临床试验。本次临床试验的开展地点是皇家阿德莱德医院Cmax 临床试验机构 (该医院是阿德莱德大学附属医院，也是南澳大利亚省最大的医院之一)。

2011年4月6日，第一组志愿者已在澳大利亚顺利使用了复方依达拉奉注射液，目前无任何不良反应。6组耐受性爬坡试验预计在6月底完成。人体血样将被送到美国检测是否达到FDA的要求。

复方依达拉奉是先声药业2010年向中国国家食品药品监督管理局提交临床申请的五个一类新药之一。本次在澳洲临床试验的首次顺利开展，将极大地拓展该产品在国际医学界的影响力和未来国内乃至国际市场上的成长空间。

必存（依达拉奉注射液）临床疗效文献

必存临床应用安全性评价

目的:

回顾分析依达拉奉治疗急性脑梗死等国内文献资料中依达拉奉不良反应, 了解依达拉奉不良反应的发生率及安全性。

方法:

计算机检索Pubmed 《中国生物医学文献数据库》及所获文献的参考文献,对8833例数据进行不良反应分析,同时对急性脑梗死病人行随机对照试验来全面分析依达拉奉的安全性。

氧自由基与疾病

目前有200多种疾病的病变产生和自由基有关,其中包括癌症、动脉硬化、血栓、脑梗死、脑出血、颅脑外伤、老化、白内障、类风湿性关节炎、肺气肿、老年痴呆症、巴金森氏症、自体免疫疾病、过敏、炎症等等循环系统：心肌梗塞、动脉硬化症、贫血… 呼吸系统：肺气肿、CO中毒...消化系统：肝炎、胰腺炎... 神经系统：脑梗死、脑出血、颅脑外伤、巴金森氏症、老年 痴呆…其它： 退化性眼底病.白内障...

挽救缺血半暗带

经细胞一旦死亡，很难再生，对梗塞核心部位坏死灶不存在有意义的治疗，治疗目的主要是防止神经细胞继续死亡，而最关键和最有意义的是挽救缺血半暗带，限制梗死灶的进一步扩大，使神经功能有一定程度的恢复。

适应症：

必存（依达拉奉注射液）是治疗各种疾病引起的缺血再灌注损伤的自由基清除剂。

作用机制明确，快速高效到达靶组织，血脑屏障穿透率高，不影响凝血纤溶系统

包装规格：5m l:10m g /支

用量：30m g(3支)溶于100m l生理盐水中, Bid,

7-14天一个疗程

入组病例229例，实际完成病例213例

ESS评分：神经功能缺损评分、有效率在第7天、14天、21天均有显著性差异，且随着时间延长差异逐步明显；

ADL评分：日常生活活动量表评分、有效率在第7天、14天、21天、90天均有显著性差异，且随着时间延长差异逐步明显

结果:

药物不良反应最多见的是轻度转氨酶升高,皮疹及肾功能的损害,急性脑梗死病人行随机对照试验显示依达拉奉及对照组无显著差异。

结论:

轻度转氨酶升高,皮疹和肾功能的损害是依达拉奉最常见的药物不良反应,其发生率很低,临床应用较为安全。

依达拉奉（必存）在小儿危重症中的应用

自由基清除剂已广泛应用于危重症的治疗。我科于2004年5月～2006年6月以大剂量维生素C作为自由基清除剂，在80例小儿危重症中应用，取得了满意的疗效，治疗中未发现不良反应，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 治疗组与对照组各80例患儿。治疗组：男50例，女30例，年龄0～1 岁，其中新生儿窒息20例，新生儿肺炎25例，新生儿败血症15例，重症肺炎20例。对照组：男45例，女35例，年龄0～1 岁，其中新生儿窒息15例，新生儿肺炎20例，新生儿败血症20例，重症肺炎25例。160例患儿均为本院儿科住院病例。两组患儿在年龄、性别、病种分布上均相似。

1.2 治疗方法 两组患儿均按各类病种的常规治疗。治疗组在常规治疗的基础上加用大剂量维生素C。剂量选择文献推荐剂量[1]，为1g / (Kg.d)，加入10%葡萄糖液30～50ml静滴，在30分钟内静滴完，每日一次。

2 结果

治疗组死亡1例，死亡率为1.25%，病情反复或恶化1例，病情反复或恶化率为1.25%，2例出现并发症，并发症发生率为2.5%，1例出现后遗症，后遗症发生率为1.25%，78例痊愈出院。对照组死亡10例，死亡率为12.5%，病情反复或恶化10例，病情反复或恶化率为12.5%，12例出现并发症，并发症发生率为15%，10例出现后遗症，后遗症发生率为12.5%。50例痊愈出院，18例好转出院，2例放弃治疗自动出院。治疗组死亡率，病情反复或恶化率，并发症发生率及后遗症发生率均明显低于对照组（P<0.01）。治疗组疗效明显优于对照组。治疗组未发现静脉炎及其他不良反应。

3 讨论

自由基（free radical）或称游离基（radical），是指外层轨道中具有奇数电子的原子（H· ,Cl·），原子团（OH· ，RO· ,ROO），分子（NO ,NO2 ，O2），其特点是活性强，结构不稳定，存在的时间短暂，一旦发生反应，常呈链锁式反应。因此对机体可造成持续性损害[2]。许多研究已证实自由基引起的损伤是缺血再灌注损伤及多种危重疾病的主要病理基础。因此，抗自由基药物在危重症的治疗中有非常重要的意义，能中止自由基对机体的损害，防止疾病反复或恶化，减少并发症及后遗症，有利于疾病的恢复。维生素C具有清除自由基,减少自由基产生和释放,减轻缺血再灌注引起的线粒体功能障碍以及改善心肺功能等作用[3]，是目前临床上最常用的抗自由基药物之一。但需足够大的剂量方能奏效，常规剂量疗效甚微。在儿科大剂量维生素C的应用尚无统一标准，多数用量为150～200mg/（kg.d）。但有一临床应用提示[4]：维生素C 0.5g/（kg.d）作为清除自由基的剂量尚不足，而以1g/（kg.d）为宜。

应用大剂量维生素C后是否会对机体造成严重的不良反应，是临床必须注意的问题。有一临床应用报道[4]，维生素C 1g/（kg.d），静滴，连用7天，尿无异常改变，也未出现草酸盐结晶，用药前尿蛋白阳性，镜检异常者,用药5～7天时恢复正常。提示大剂量维生素C短期应用对肾功能无损害，也不会造成尿路结石，并可能对轻度肾功能损害有促进其恢复作用。另一临床应用报道[5]，维生素C 500mg/（kg.d），静脉滴注，连用10天，用药前后血气分析，电解质，尿PH值及尿常规测定无异常改变，表明大剂量维生素C短期应用对体内电解质、内环境无影响，临床应用安全。本文治疗组80 例患儿静滴大剂量维生素C后未发现不良反应，与文献报道相一致。

参考文献

[1]俞善昌.临床应用氧自由基清除剂应注意的几个问题.实用儿科杂志，1993，8：81

[2]赵祥文.主编.儿科急诊医学.第一版.北京：人民卫生出版社，1994：21

[3]任世光.大剂量维生素C在危重病中的应用及其研究进展.中国急救医学，1994，14：45

[4]何颜霞，胡皓夫，金问桐，等.大剂量维生素C在新生儿再灌注损伤中的应用.中国实用儿科杂志，1996，11（4）：218

[5]阎石，王天照，崔迎建，等.大剂量维生素C及高压氧治疗新生儿缺氧缺血性脑病的临床观察.中国实用儿科杂志，1995，10（4）：226

必存（依达拉奉注射液）临床疗效问答

必存是否一定要求在30分钟内滴完？

答：为了维持药物在体内有效浓度，需要给药速率与药物在体内的消除速率达到平衡，根据依达拉奉的人体药代动力学有关研究资料，30mg的依达拉奉在30分钟内静脉滴注完成，可以达到给药速率与消除速率的平衡，从而达到并维持稳定血药浓度和较高的脑脊液药物浓度。另外，有研究比较了依达拉奉30分钟内滴完与60分钟内滴完的疗效，结果显示，30分钟之内滴完的疗效更好。

必存的剂量大小与病情程度、年龄和性别有无关系？

答：根据现有的国内外依达拉奉注射液临床研究资料表明：使用30mg/次（每日两次）的剂量与年龄、性别的差异没有相关性，但是建议对于高龄患者动态监测不良反应。对于不同病情的患者，建议医生结合临床经验并按照由国家药品监督管理局批准的说明书使用。

能否减少或者增加必存使用剂量？

答：必存在国内进行的随机、双盲、叠加、平行、对照、多中心临床试验，共有213例试验者进入有效性分析；日本三菱制药公司进行了II、III期临床试验，国内外临床试验结果均显示依达拉奉注射液是一种新型的治疗急性缺血性中风有效而安全的药物。根据国内外药效学、药理学、毒理学、药物代谢动力学、临床试验等多方面研究资料，国家药监局组织各方面有关专家审核批准必存使用说明书，建议医生按照说明书上规定的剂量进行临床用药。必存的剂量是一次30mg，每日两次，一个疗程为14天以内。

日本三菱制药公司进行的II期临床试验，分别采用了20mg、30mg、45mg、60mg（一天2次连续14天静脉滴注）四个剂量组。试验结果显示：30mg、45mg、60mg组疗效优于20mg组，并有统计学意义，但30mg、45mg、60mg三个剂量组间疗效没有统计学差异；安全性方面，四个剂量组间没有统计学差异，但60mg组的临床检测值异常变化稍多，因此必存30mg/支（一日两次）既能保证药物疗效又具有安全性。

必存说明书规定一个疗程为14天以内，能否缩短疗程？

答：脑梗死后血栓会自发性的溶解，同时会有侧枝循环的建立，这个过程在梗死后即出现，可以延续到两周，但主要集中在梗死后5-7天之内，所以患者使用至少不得低于7天。依达拉奉在日本的临床验证，公开发表的文献以及在国内进行的Ⅱ期临床中，均采用14天为一个疗程的方案。因此，必存药品使用说明书建议连续使用14天。正式发表的文献中尚未有14天以外的方案，也未有对治疗14天与治疗低于14天或高于14天之间的比较。但在临床上的确有些案例，有的患者因为使用本品，恢复很快，不到14天就恢复出院，但从理论上看，尚需要在临床观察的基础上，对不同类型的患者建立个性化的治疗方案。

有PET研究显示，脑损伤后，脑部代谢状况不良可持续14天之久。缺血组织局部维持足够的平均动脉压可使组织充分灌流，改善微循环并尽快消除再灌注损伤的毒性作用。这一研究为临床提供了卒中急性期神经保护和扩容治疗需维持14天的理论依据。

必存在发病后多长时间内使用合适？

答：自由基可在发病后数小时至少数天内出现。必存是自由基清除剂，因此，必存应在发病之后至数天内使用，说明书上要求尽量在24小时内使用，一般要求在72小时内使用，连续使用两周左右，以防止迟发性神经元损伤。根据日本临床使用经验，越早使用效果越好，24小时内使用比72小时内使用的效果更好。

孕妇和儿童是否可以使用必存？

答：建议孕妇或有妊娠可能的妇女不要用药（尚不能确定关于妊娠期给药的安全性）；哺乳期的妇女在给予本药期间不可哺乳（动物实验中有向乳汁中分布的报告）；建议儿童不使用本品（因没有使用经验，尚不能确定儿童用药的安全性）。

老年患者使用必存有哪些注意事项？

答：一般而言，因老年生理机能低下，不良反应出现时应停止给药并适当处理。中国临床试验入选患者年龄在18-80岁之间，对该年龄阶段的患者使用安全性和疗效进行了评价，具有良好的安全性。在临床实践中，对80岁以上的患者需要权衡利弊而决定是否使用，使用过程中严密观察。

如果患者在使用t-PA(组织纤溶酶原激活因子)，是否可以同时使用依达拉奉吗？

依达拉奉(必存)2001年6月在日本开始使用，但是在日本t-PA还没有被批准使用，因此尚未有依达拉奉与t-PA合用的临床资料。必存在国内于03年12月才开始批准使用，国内也未进行这方面的临床研究。不久将就此进行动物和临床的研究，但从机制上来说，依达拉奉清除自由基，对凝血机制没有影响，甚至可以在急救车上

就使用。

必存是否可以与抗凝药物合用？

答：必存是自由基清除剂，不影响凝血系统，应当可以与抗凝血药物合用。国内Ⅱ期临床中，依达拉奉即与阿司匹林合用，未见不良反应。文献资料报道必存与阿加曲班（选择性凝血酶抑制剂）、奥扎格雷（抗血小板药）、尼唑苯酮、华法林等合用时不会增加不良的发生率。

必存在临床使用中有什么不良反应？

据日本临床病例569例观察，4.57%（26例）出现不良反应。主要表现为肝功能异常2.81%（16次），皮疹0.70%（4次）。其他偶见不良反应详见说明书。

给药过程中应该严密监测哪些指标？

给药前或给药开始后应进行BUN、肌酸酐、AST、ALT、LDH、CK、红细胞、血小板等肾功能检测、肝功能检测以及血液学检测，同时进行多次肾功能检测、肝功能检测和血液学检测，出现检测值的异常和少尿等的症状时，立即停止给药，进行妥当处理。给药结束后也必须继续给予密切的观察。

如何监测肾功能障？如何监测必存使用过程中的肝肾功能？

由于患者入院后，均需进行常规抽血检查，且对于脑梗死患者脱水剂为常规用药，用药后2～3天，需进行肾功能监测，所以必存的不良反应监测，可与脱水剂肾功能监测同时进行，采用动态监测的方法，观察指标有：BUN、Cr、ALT。如果用药前后，相应指标变化在临床解释范围内则意味无影响（依据临床医生经验进行判定），如果用药前后，监测指标发生急剧变化（如：日本研究资料报道，Cr增加值为用药前2倍），建议停药，密切关注，并针对病情进行常规治疗。

在使用依达拉奉而发生急性肾功能障碍的患者中，大多在用药后第几天出现？

日本用药经验显示，从给药开始到发生急性肾功能障碍的162例中，发现时间明确的病例155例中有89例（57%）于给药开始7天内发生，并于给药的第4天达到高峰。所以用药开始前7天应该严密监测患者肾功能。

在依达拉奉的临床用药过程中发现ALT升高，是否表明有安全性问题？

国内Ⅱ期临床使用过程中，对照组有两例患者ALT升高，治疗组3例升高，但是统计学比较没有显著性差异，所以考虑可能有其他原因使患者ALT升高，必须严格其他合用药物以及患者自身状态。日本Ⅲ期临床验证过程中也出现了3例肝功能异常的情况，同时安慰剂组有6例。实验室检查观察到的异常也主要是肝功能异常，各组约有10%的患者出现这种变化。但在治疗期间或在治疗后症状可以恢复症状。综合考虑其他不良反应，安慰剂组的发生率甚至要更高，在安全性方面依达拉奉没有特别严重的问题。

必存说明书中写了许多不良反应，例如肾功能衰竭、肝功能异常、血小板降低、DIC等，以至于许多家属对药物安全性产生怀疑，如何解释这些情况的出现呢？

因依达拉奉首先在日本研发并用于临床，目前发达国家对使用说明书有严格规定，要求在药物验证以及使用过程中观察到的不良反应全部写入使用说明书，但并不意味着不良反应的发生与该药物的使用有关，而二者的相关性只有通过统计学的分析才可以证明。

根据依达拉奉在日本的使用情况统计，自2001年6月上市到目前为止，日本大约已有30万左右的患者使用该药，以患者基础资料(合并症、合并用药、治疗经过等)、肾功能检测值等共31个项目作为变量，就致死(不管原因)的主要影响因素作回归分析发现，80岁以上、合并消炎镇痛药、糖尿病、高脂血症、少尿无尿、给药中BUN25mg/dL以上、发现时肌酐值2.0mg/dL以上等，在95%可信区间，P大于0.05，说明患者的死亡与药物没有相关性。

由于我们国内的说明书是参照日本的使用说明书，所以将日本出现的情况也列入其中。使用过程中只要严格病例筛选，该药物的使用是相当安全的。

脑外伤或出血性脑卒中是否可以应用必存？

必存是自由基清除剂，理论上可以应用于能产生自由基并造成损伤的疾病，包括出血性脑卒中、脑外伤，断肢再植等，但迄今关于依达拉奉的临床观察都是仅仅与脑梗死相关的，因而目前尚无充分的临床试验数据支持。另外，日本目前正在进行将该药物用于蛛网膜下腔出血的III期临床。

大面积脑梗死并少量带状出血，能否在急性期使用必存？

自由基是脑缺血再灌注损伤最重要因素之一，必存通过清除脑缺血后再灌注时大量产生的自由基而保护脑神经，作用机制明确，且不影响纤溶系统，并可在第一时间作用于靶组织，快速、高效透过血脑屏障，国内外临床试验均已证明必存是有效的缺血神经元保护剂。大面积脑梗死导致的出血一般可分为出血性和非出血性，对于此类疾病的治疗临床建议不采用扩血管、溶栓、降纤治疗，必存的作用机制是进行自由基清除，理论上可采用必存进行此类疾病的治疗。