紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物, 也是目前所了解的惟一一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。同位素示踪表明， 紫杉醇只结合到聚合的微管上， 不与未聚合的微管蛋白二聚体反应。细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的各种功能，特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂。 通过Ⅱ-Ⅲ临床研究，紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。

中文名：紫杉醇

外文名：Paclitaxel

物质描述：植物次生代谢产物

用途：治疗癌症

来源：红豆杉的根、枝叶和树皮

简介

发现历史

紫杉醇针剂(功用作用 药理毒理 药代动力学 用法用量 注意事项 不良反应)

高效分离纯化方法(紫杉醇的分离步骤 工艺特点 去除胶质的过程)

缓解放化疗副作用

紫杉醇的药理作用机制

简介

【产品名称】 紫杉醇

【英文名称】 Paclitaxel

【产品别名】 泰素，紫素，特素

【化学名称】 5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[（2’R，3’S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]

【分 子 式】 C47H51NO14

【分 子 量】 853.92

【CA S NO】 33069-62-4

【产品来源】 为红豆杉科植物红豆杉的干燥根、枝叶以及树皮。

【规格含量】 99.5%

【物理性质】 白色结晶体粉末。无臭，无味。不溶于水，易溶于氯仿、丙酮等有机溶剂。

鉴别：a.红外吸收：红外光谱图中的主要吸收带与对招品一致。

b.HPLC鉴别：在含量检测中，检测制备的色谱图中主峰的保留时间与标准制备色谱图中主峰的保留时间一致。

纯度：99-101%,以无水无溶剂的干燥品计.

有关物质：相关物质总≤2.0%

有机挥发性杂质:符合美国药典(USP)和中国药典(CP)有机挥发性杂质要求.

比旋度：[α]20 D=-49.0°~55.0°(10mg/mL的甲醇溶液)，以无水无溶剂的干燥品计。

水分：≤4.0%

炽灼残渣：≤0.2%。

重金属：≤0.002%

微生物限量：≤100cfu/g paclitaxel；符合对金黄色葡萄状菌、绿脓杆菌、沙门氏菌、人肠杆 菌的无菌试验要求。

细菌内毒素:≤4.0%USP EU/mg paclitaxel

发现历史

1963年美国化学家瓦尼（M.C. Wani）和沃尔（Monre E. Wall）首次从一种生长在美国西部大森林中称谓太平洋杉（Pacific Yew）树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。在筛选实验

中，Wani和 Wall发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性，并开始分离这种活性成份。由于该活性成份在植物中含量极低，直到1971年，他们才同杜克（Duke）大学的化学教授姆克法尔（Andre T. McPhail）合作，通过x-射线分析确定了该活性成份的化学结构——一种四环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇（taxol）。

紫杉醇针剂

功用作用

通过Ⅱ-Ⅲ临床研究，紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。

药理毒理

本品是新型抗微管药物,通过促进微管蛋白聚合抑制解聚,保持微管蛋白稳定,抑制细胞有丝分裂。体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用，可能是使细胞中止于对放疗敏感的G2和M期。

药代动力学

静脉给予紫杉醇,药物血浆浓度呈双相曲线。本品蛋白结合率89%～98%,紫杉醇在肝脏代谢。紫杉醇主要在肝脏代谢，随胆汁进入肠道，经粪便排出体外（>90%）。经肾

用法用量

一般临床使用紫杉醇的程序如下：

1.先询问病人有无过敏史，并查看白细胞及血小板的数据。有过敏史者及白细胞/血小板低下者应慎用。

2.由于此药可引起过敏反应，在给药12小时和6小时前服用地塞米松20mg，给药前30～60分钟给予苯海拉明50mg口服及西咪替丁300mg静脉注射。

3.常用紫杉醇的剂量为135～175mg/m2，应先将注射液加于生理盐水或5%葡萄糖液500～1000ml中，需用玻璃瓶或聚乙烯输液器，应用特制的胶管及0.22μm的微孔膜滤过。

4.滴注开始后每15分钟应测血压、心率、呼吸一次，注意有无过敏反应。

5.一般滴注3小时。

6.注药后每周应检查血像至少2次，3～4周后视情况可再重复。

本品可与顺铂、卡铂、异环磷酰胺、氟尿嘧啶、阿霉素、VP-16等联合应用，血像低下时应用G-CSF，或紫杉醇加G-CSF预防给药。

注意事项

1.血液学毒性：为限制剂量提高的主要因素，一般在白细胞低于1500/mm3时应辅助应用G-CSF，血小板低于30，000/mm3时应输成分血。

2.过敏反应：除了预处理外，如只有轻微症状如面潮红、皮肤反应、心率略快、血压稍降可不必停药，可将滴速减慢。但如出现严重反应如血压低、血管神经性水肿、呼吸困难、全身寻麻疹，应停药并给以适当处理。有严重过敏的病人下次不宜再次应用紫杉醇治疗。

3.神经系统：最常见为指趾麻木。有约4%的病人，特别是高剂量时可出现明显的感觉和运动障碍及腱反射减低。曾有个别报告在滴注时发生癫痫大发作。

4.心血管：一过性心动过速和低血压较常见，一般不需处理。但在滴注的第一小时应严密观察，以后除有严重传导阻滞的病人不必每小时观察一次。

5.关节和肌肉：半数左右的病人在用药后2～3天会感到关节和肌肉疼痛，与所用剂量相关。一般在几天内恢复。在给予G-CSF的病人肌肉痛会加重。

6.肝胆系统：由于紫杉醇大部由胆汁中排出，对有肝胆疾病的病人应谨慎观察。在数千例的资料中约8%的病人有胆红素升高，23%的病人碱性磷酸酶升高，18%有谷草转氨酶升高。但目前尚无资料说明紫杉醇对肝功有严重损害。

7.其他：消化道反应虽常见但一般不重，少数可有腹泻和粘膜炎。轻度脱发也较常见。

不良反应

1、过敏反应：发生率为39%，其中严重过敏反应发生率为2%。多数为1型变态反应，表现为支气管痉挛性呼吸困难，荨麻疹和低血压。几乎所有的反应发生在用药后最初的10分钟。

2、骨髓抑制：为主要剂量限制性毒性，表现为中性粒细胞减少，血小板降低少见，一般发生在用药后8～10日。严重中性粒细胞发生率为47%，严重的血小板降低发生率为5%。贫血较常见。

3、神经毒性：周围神经病变发生率为62%，最常见的表现为轻度麻木和感觉异常，严重的神经毒性发生率为6%。

4、心血管毒性：可有低血压和无症状的短时间心动过缓。肌肉关节疼痛：发生率为55%，发生于四肢关节，发生率和严重程度呈剂量依赖性。

5、胃肠道反应：恶心，呕吐，腹泻和黏膜炎发生率分别为59%，43%和39%，一般为轻和中度。

6、肝脏毒性：为ALT，AST和AKP升高。

7、脱发：发生率为80%。

8、局部反应：输注药物的静脉和药物外渗局部的炎症。

高效分离纯化方法

紫杉醇的分离步骤

它包括a、萃取，以红豆杉为原料获得含有紫杉醇的提取物；b、去除胶质，除去提取物中的胶质杂质；c、分离纯化。

工艺特点

红豆杉树皮粉碎（越细越好），85%～95%酒精（料液比是多少？）35－55℃热回流浸提三次（每一次需要多少时间？），50－70℃真空减压浓缩至热测比重1．1～1．2g/ml，氯仿萃取，萃取液浓缩成膏状，得紫杉醇含量1%氯仿膏，将紫杉醇含量1%氯仿膏加氯仿溶解完全，加硅胶搅拌均匀，凉干，过筛，填装到层析柱中，氯仿－甲醇梯度洗脱，TLC检测，分段合并浓缩，得紫杉醇含量5～8%半成品，将紫杉醇含量5～8%半成品加丙酮溶解完全，加硅胶搅拌均匀，凉干，过筛，填装到层析柱中，丙酮－石油醚梯度洗脱，TLC检测，分段合并浓缩，得紫杉醇含量20～25%半成品，用丙酮－石油醚系统结晶3～4次，抽滤，50℃真空减压干燥，得紫杉醇含量75～80%半成品，16Mpa压力层析分离，TLC检测，分段合并浓缩，目标段浓缩物丙酮－石油醚结晶，抽滤，干燥，得紫杉醇含量≥99．5%成品。

去除胶质的过程

高压硅胶层析柱层析去除胶质，同时将紫杉烷化合物分离为紫杉醇、三尖杉宁碱、7－表紫杉醇3部分。

缓解放化疗副作用

临床研究显示，在放化疗前后服用加大剂量的硒维康，可以减少白细胞降低、恶心、呕吐、食欲减退、严重脱发、肾毒性等副作用；并且当硒维康与紫杉醇、柔红霉素等抗癌药物联合使用时，其疗效显著优于单一用药。

紫杉醇的药理作用机制

微管是真核细胞的一种组成成分，它是由两条类似的多肽（a和p)亚单位构成的微管 二聚体形成的。在正常情况下，微管和微管蛋白二聚体之间存在动态平衡。紫杉醇可使二 者之间失去这种动态平衡，诱导和促进微管蛋白聚合，防止解聚，稳定微管。这些作用导致 细胞在进行有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，抑制了细胞分裂和增殖，从而发挥抗肿瘤 作用。

体外研究表明，紫杉醇浓度依赖性的、可逆性地结合在微管上，尤其是结合到N端微管 蛋白的P亚基上，这一作用降低了聚合所需的微管蛋白的浓度，使动态平衡向着微管装配 的方向移动，增加微管聚合的速率和产量。紫杉醇诱导形成的微管较短，并且比不用紫杉醇 时正常形成的微管屈曲性约大十倍。紫杉醇以1:1的比例结合到微管上，表明药物在微管 上只有一个结合部位。另外,紫杉醇抑制有丝分裂所必需的微管网的正常动态再生，防止正常的有丝分裂纺锤体的形成，导致染色体的断裂，并抑制细胞的复制。1.5～5.(Vg/L紫杉 醇与CHO和A2780卵巢癌细胞系孵育24 h,99%的细胞死亡，其中进人分裂期的细胞占 57%，并发生广泛的细胞核损伤。紫杉醇改变了细胞的有丝分裂过程，使有丝分裂持续时间 从0_5 h增加到15 h，并抑制细胞质分裂，导致形成多核细胞。这些多核细胞继续回复到& 期，然后试图再次进行有丝分裂，但是在有丝分裂中没有阻止细胞（arresting cells) 0在许多 细胞中还观察到微核。抑制纺锤体的形成似乎与这种不正常的有丝分裂有关。体外低浓度 的紫杉醇(小于8. 5 pg/L)阻断细胞周期中期向后期转变，阻止细胞增殖，而不增加微管多 聚体的量或形成微管纺锤体。紫杉醇抑制细胞增殖与阻断细胞分裂中期的程度平行。较高 浓度的紫杉醇(大于8.5 fig/L)增加微管多聚体的量，在282 pg/L时，比对照水平高500%， 并导致形成微管的大块纺锤体。白血病细胞与85 pg/L或更大浓度的紫杉醇孵育24 h，使 40%的细胞收缩，染色体浓缩。