【药品名称】

重组人粒细胞刺激因子注射液

ranulostim

【英文名】

Recombinant Human Granulocyte Colony-stimulating Factor Injection

【汉语拼音】

Chongzu Ren Lixibao Jiluocijiyinzi Zhusheye

【主要成分】

重组人粒细胞刺激因子

【化学结构式】

【分子式】

【分子量】

【性状】

本品为无色透明液体。

【药理毒理】

人粒细胞刺激因子是一种糖蛋白，用于调节骨髓中功能性中性粒细胞的产生和释放。给药24小时内可使外周血中性粒细胞明显升高，同时单核细胞轻度升高。对中性粒细胞的影响是剂量依赖性的。白细胞趋化性和吞噬功能试验表明，人体通过重组人粒细胞刺激因子的作用所产生的中性粒细胞，其功能是正常的或是增高的。随着重组人粒细胞刺激因子治疗的中断，循环中中性粒细胞数在一至两天内下降50%，并且在一至七天内回到基础水平。

对于进行化疗的病人，用重组人粒细胞刺激因子治疗可以明显降低白细胞减少症和伴发热的白细胞减少症的发生率、严重程度，并缩短其病程。化疗病人同时应用重组人粒细胞刺激因子比单纯化疗相比，可以缩短住院时间，减少抗生素的使用。

对猴、狗、仓鼠、大鼠及小鼠进行急性毒性研究，经皮下、静脉、腹膜腔内给药，未观察到明显的毒性。

【药代动力学】

静脉给药和皮下给药重组人粒细胞刺激因子，其血清浓度与剂量均呈线性关系。在单次给药剂量在1.7-69.0μg/kg(静脉缓慢输注超过30分钟)重组人粒细胞刺激因子后，其血清峰值浓度在5-1840ng/ml。按推荐剂量皮下给药后，血清峰浓度维持在10-118ng/ml之间可达8-16小时。血液中表观分布容积约为150ml/kg。静脉给药和皮下给药后重组人粒细胞刺激因子按照一级动力学清除。重组人粒细胞刺激因子的平均消除半衰期为3.5小时，清除率大约为0.6ml/min/kg。持续应用重组人粒细胞刺激因子28天，对于自体骨髓移植恢复的病人没有发现药物蓄积的情况。平均消除半衰期类似。

【适应症】

重组人粒细胞刺激因子适用于非髓性恶性肿瘤接受化疗的病人，可以缩短中性粒细胞减少症的持续时间，降低发热性中性粒细胞减少症的发生率。

【用法用量】

剂量:

推荐剂量为每天0.5M.I.U.(5μg)/kg，相当于16.6μl的注射液。因此每支30M.I.U.(300μg)的重组人粒细胞刺激因子适用于60kg体重病人的一天用量。

对于接受化疗和自体骨髓移植的病人的首剂推荐剂量为2.0M.I.U.(20μg)/kg/天。

一旦中性粒细胞减少的低点过后，重组人粒细胞刺激因子的每天用量按如下方法调整:

如果中性粒细胞数大于1.0×109/L持续三天，重组人粒细胞刺激因子减少至0.5M.I.U./kg/天，(相当于16.6μl/kg注射液)，那么如果ANC仍持续三天大于1.0×109/L，重组人粒细胞刺激因子应减少至0.1M.I.U./kg/天，(相当于3.33μl/kg注射液)。如果ANC还是持续三天大于1.0×109/L，停用重组人粒细胞刺激因子。如果ANC在治疗期间减少至小于1.0×109/L，重组人粒细胞刺激因子可依照前述步骤重新调整。重组人粒细胞刺激因子在剂量达到70μg/kg/天时，表现出很好的有效性和耐受性。给药方法:重组人粒细胞刺激因子可以采用皮下注射和短程静脉输注的方法，可以稀释到5%葡萄糖溶液中，在半小时以上输入(请看下面的“稀释指导”)。在接受化疗后的24小时内不能进行首剂重组人粒细胞刺激因子的应用。重组人粒细胞刺激因子应当按每日剂量持续应用，直到预期的中性粒细胞低谷消失，中性粒细胞计数恢复到正常范围。治疗时间可持续14天，取决于应用化疗的类型、剂量和疗程。接受化疗的病人中，在开始应用重组人粒细胞刺激因子的1-2天内会出现中性粒细胞计数的短暂升高。不管怎样，对于持续的治疗反应来讲，在预计的中性粒细胞降低的危险性消失和中性粒细胞计数恢复到正常以前，不能停止使用重组人粒细胞刺激因子。在白细胞低谷的危险性消失以前，不推荐使用尚不成熟的重组人粒细胞刺激因子的间断疗法。在接受化疗和自体骨髓移植的病人中，重组人粒细胞刺激因子可以进行皮下注射或稀释至20-50ml5%葡萄糖溶液中静脉输注(参看“剂量”和下面的“稀释指导”)。首剂重组人粒细胞刺激因子不能在接受化疗后24小时内应用，但可以在接受骨髓移植后的24小时内应用。在这一类病人中应用重组人粒细胞刺激因子超过28天，其安全性和有效性尚不清楚。稀释指导:如果需要，重组人粒细胞刺激因子可以稀释至5%葡萄糖溶液中，稀释后的重组人粒细胞刺激因子不会粘附在玻璃和塑料材料上。如果稀释正确，重组人粒细胞刺激因子与玻璃和其它一些塑料制品包括PVC、聚丙乙烯、聚乙烯有很好的相容性。如果重组人粒细胞刺激因子稀释至浓度低于1.5M.I.U.(15μg)/ml，应当加入人血清蛋白至浓度为2mg/ml。例如:最终注射液为20ml时，重组人粒细胞刺激因子的总剂量低于30M.I.U.(300μg)应当加入0.2ml20%的人血清蛋白的溶液。在任何情况下，不要使浓度稀释至低于0.2M.I.U.(2μg)/ml。

【不良反应】

在应用推荐剂量的重组人粒细胞刺激因子时，常常出现骨骼肌肉的疼痛，但程度较轻，可用一般止痛药控制。很少出现剧痛。不常出现的不良反应包括排尿异常(主要是轻、中度的排尿困难)。偶尔报道出现暂时性的血压下降，不需要临床治疗。经常出现可恢复性的、剂量依赖性的乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶、血尿酸和谷氨酰转肽酶轻、中度的升高。虽然没有显著并发症的报道，少于5%的病人在重组人粒细胞刺激因子的剂量大于0.3M.I.U./kg/天(3μg/kg/天)时白细胞数为100×109/L或更高。重组人粒细胞刺激因子并未增加化疗中不良反应的发生率。对于应用粒细胞刺激因子+化疗和安慰剂+化疗的两组病人不良反应的发生率是相似的，包括恶心、呕吐、脱发、腹泻、疲劳、厌食、粘膜炎、头痛、咳嗽、皮肤潮红、胸疼、全身乏力、喉咙肿痛、便秘和非特异性疼痛。偶尔报道接受大剂量化疗后骨髓移植的病人出现血管异常(如静脉闭塞性疾病和血容量异常)，但与粒细胞刺激因子有关的证据并未发现。

【禁忌】重组人粒细胞刺激因子不应用于对其活性降解产物或其副产物过敏的病人。

【注意事项】

急性白细胞增生:粒细胞刺激因子可以促进在体外培养条件下的髓细胞和非髓细胞的增生。对于骨髓发育不良的急性髓性白血病和慢性髓性白血病的病人，重组人粒细胞刺激因子的安全性和有效性尚不明确。因此，由于存在促进肿瘤生长的可能性，髓性白血病慎用重组人粒细胞刺激因子。目前临床试验尚未证实重组人粒细胞刺激因子是否可以影响骨髓发育不良综合症发展为急性髓母细胞白血病。不管怎样，对于恶性前期的骨髓性的疾病应当慎用重组人粒细胞刺激因子。白细胞增多症:虽然没有其它并发症或不良反应的报道，但是(低于5%)接受剂量在0.3M.I.U./kg/天(3μg/kg/天)以上重组人粒细胞刺激因子治疗的病人，出现白细胞数在100×109/L或以上。因此，考虑到严重的白细胞增多的潜在危险性，在重组人粒细胞刺激因子的治疗中应当定期检查白细胞计数。如果白细胞数超过30×109/L，应立即停止使用重组人粒细胞刺激因子。与化疗剂量增加有关的危险性:病人接受大剂量化疗时应特别小心，因为并未出现肿瘤改善的结果而增加化疗剂量可以导致包括心、肺、神经系统、皮肤毒性的增大。用重组人粒细胞刺激因子治疗并不能阻止由于化疗所产生的骨髓抑制而导致的血小板减少和贫血。因为在用重组人粒细胞刺激因子治疗中，大剂量化疗的应用存在潜在的危险性，病人可能存在血小板减少和贫血的危险。建议进行常规血小板和红细胞的监测。特别是对于应用已知可产生严重血小板减少的单独或联合使用的化疗剂。其他特殊注意事项:对于存在骨质疏松的病人连续应用重组人粒细胞刺激因子超过6个月，应监测骨密度。对于严重的肝、肾损害的病人对重组人粒细胞刺激因子的应用尚无报道，因此这类病人并不推荐使用重组人粒细胞刺激因子。同时，重组人粒细胞刺激因子对严重的骨髓干细胞减少的影响尚未研究。重组人粒细胞刺激因子主要作用于中性粒细胞的前体细胞而发挥其效应，升高中性粒细胞数。因此当病人出现中性粒细胞的前体细胞减少时(如接受广泛的放疗和化疗者)其效应会减弱。每支重组人粒细胞刺激因子仅供一次性使用。包装提供一个安全封，如果破裂或剥落，不应再使用。应将本品置于儿童接触不到的地方。

【不相容性】本品不能用盐水稀释。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

虽然对家兔和大鼠的研究并未发现重组人粒细胞刺激因子的致畸证据，但是粒细胞刺激因子对孕妇的安全性并未确认。观察发现，家兔流产的发生率增加，但未出现致畸的情况。怀孕期间必须对重组人粒细胞刺激因子对胎儿可能产生的危险和临床疗效进行权衡。尚不清楚人的乳汁中是否有重组人粒细胞刺激因子，因此对哺乳期妇女不宜应用。

【儿童用药】目前粒细胞刺激因子对儿童的安全性和有效性并没有得到证实。

【老年患者用药】粒细胞刺激因子对老年病人并没有进行特殊研究。因此，建议按常规剂量使用。

【药物相互作用】

在产生骨髓抑制的化疗同一天应用重组人粒细胞刺激因子，其安全性和有效性尚不知道。考虑到骨髓抑制的化疗中快速分离髓细胞的敏感性问题，在化疗前或化疗后24小时内，不推荐使用重组人粒细胞刺激因子。粒细胞刺激因子与其它造血因子和细胞因子可能的相互作用，目前临床上并未研究。

【药物过量】药物过量产生的影响并未得到确认。